Nature丨创伤后应激障碍人脑的单细胞转录组与染色质动态图谱

撰文 | 染色体

创伤后应激障碍（PTSD）是一种常见的多基因精神疾病，患病率约为6–8%，具有中等程度的遗传性【1】。近年来研究指出，PTSD患者的前额叶和杏仁核中存在多条分子通路的异常，涉及GABA信号传递、免疫炎症及糖皮质激素通路【2】。由于PTSD牵涉的生物过程高度复杂，因此不太可能由单一细胞类型主导。

近日，来自美国耶鲁大学医学院精神科的 Matthew J. Girgenti 与加州大学 尔湾 分校的 Jing Zhang 共同在 Nature 期刊发表题为 Single-cell transcriptomic and chromatin dynamics of the human brain in PTSD （PTSD人脑的单细胞转录组与染色质动态研究）的文章。 研究发现，PTSD主要影响抑制性神经元、内皮细胞和小胶质细胞，涉及GABA信号传递、糖皮质激素信号及神经炎症等多个通路。同时，研究揭示了多个PTSD相关风险基因在不同细胞类型中的特异性调控模式，为深入理解创伤应激对大脑的分子作用机制提供了新视角。

人脑基因表达受到顺式调控元件（CREs）、染色质结构及转录因子等多种机制的共同调控。虽然已有研究证实PTSD患者存在DNA甲基化等表观遗传异常，但尚缺乏对其单细胞层面染色质开放性变化的系统性探索【3】。

PTSD前额叶的单细胞多组学图谱

研究人员对来自111位供体的背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行了高通量单细胞多组学测序，包括36例PTSD患者、36例抑郁症（MDD）患者和39名健康对照。研究共获取了约93.5万个细胞核的转录组数据与47.3万个细胞核的染色质开放数据，并成功整合这些信息以实现对同一细胞的多组学匹配。研究精细描绘了大脑中主要细胞类型及其亚型，包括兴奋性神经元（EXNs）、抑制性神经元（INs）、少突胶质细胞（OLGs）、内皮细胞（ENDs）、星形胶质细胞（ASTs）与小胶质细胞（MGs）等。分析发现，PTSD患者中少突胶质细胞的数量显著减少。通过差异表达分析，识别出约1376个与PTSD相关的细胞类型特异性差异表达基因（DEGs），多数集中在兴奋性与抑制性神经元中，未发现全细胞共享的核心基因。功能富集分析表明这些DEGs与泛素结合、细胞应激反应及钙黏附分子等通路密切相关。与MDD患者相比，PTSD与MDD的DEGs有57.6%的重叠，亦存在显著特异性表达基因与路径差异。为进一步验证单细胞转录组结果，研究人员利用10X Xenium空间转录组技术，对18名供体的DLPFC组织进行了高分辨率的空间基因表达分析。结果表明，内皮细胞主要分布于脑皮层表层，少突胶质细胞集中在白质区，且空间表达模式与单细胞RNA-seq高度一致。尤其值得注意的是，PTSD患者内皮细胞中FKBP5表达显著上调，提示其可能通过糖皮质激素通路参与疾病过程。此外，抑制性神经元中特异表达的趋化因子CXCL14也在PTSD中上调，可能影响GABA信号神经传递。

PTSD对神经元通信与基因调控的影响

研究进一步探索了PTSD中神经元与免疫细胞间的通信网络与调控机制。配体-受体分析显示，PTSD中小胶质细胞的信号传递功能显著减弱，尤其是SPP1（osteopontin）相关通路。而抑制性神经元中SST亚型的GABA信号传递能力显著下降，几乎所有细胞类型中SST神经元的发出信号能力均受损。通过小鼠单次延迟应激模型（SPS）验证发现，SST神经元与兴奋性神经元之间的GABRA5受体介导的突触抑制显著减弱，表明PTSD患者存在同样的功能障碍。在基因调控层面，研究发现PTSD患者脑组织中的染色质开放区域存在高度的细胞类型特异性，调控元件主要位于内含子和基因间区，并与基因表达紧密相关。通过整合单细胞ATAC-seq与RNA-seq数据，识别了大量CRE与其靶基因之间的关联，进一步明确了多个关键DEGs（如FKBP5）在特定细胞中的顺式调控机制。此外，通过与MDD的比较，发现两者的CRE-基因关联模式存在高度差异，支持PTSD具有特有的染色质调控网络。转录因子分析发现，在兴奋性神经元中EGR2和SMARCC1调控众多PTSD相关DEGs，并富集多个遗传风险位点。在人源诱导兴奋性神经元中敲降EGR2或SMARCC1，确认了多个下游DEG表达的改变。抑制性神经元和前体细胞中，TFAP4等转录因子则呈现下调趋势，并调控包括MAD1L1在内的多个PTSD风险基因。此外，研究将全基因组关联研究（GWAS）数据整合到细胞类型特异的染色质数据中，发现PTSD风险变异高度富集于兴奋性和抑制性神经元的CRE区域。通过细化风险SNPs的位置，识别了包括MAD1L1、ELFN1与KCNIP4在内的多个关键调控基因位点，这些变异通过改变染色质结构与转录起始区域相互作用，调控其下游基因表达，从而可能驱动PTSD的发病过程。

综上所述，该研究 系统揭示了PTSD在抑制性神经元、小胶质细胞及内皮细胞中的关键分子变化，尤其是SST神经元GABA信号传递障碍及FKBP5等基因的特异上调。同时，研究构建了高精度的单细胞染色质图谱，并结合转录组和GWAS数据，细化识别了多个风险SNP及其潜在靶基因，阐明了PTSD的细胞类型特异性分子机制。这为理解创伤应激对脑功能的影响及干预提供了重要基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09083-y

制版人： 十一

参考文献

1. Nievergelt, C. M. et al. Genome-wide association analyses identify 95 risk loci and provide insights into the neurobiology of post-traumatic stress disorder. Nat. Genet. 56, 792-808 (2024).

2. Girgenti, M. J. et al. Transcriptomic organization of the human brain in post-traumatic stress disorder. Nat. Neurosci. 24, 24-33 (2020).

3. Daskalakis, N. P. et al. Systems biology dissection of PTSD and MDD across brain regions, cell types, and blood. Science 384, eadh3707 (2024).

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