Science丨抗癌药物BBO-10203：靶向RAS-PI3Kα互作，抑制肿瘤生长且不引发高血糖

撰文 | Qi

突变的RAS（如KRAS-G12D）通过与下游效应蛋白（如PI3Kα）的相互作用 会 促进肿瘤生长。PI3Kα（磷脂酰肌醇3-激酶α）在细胞增殖、存活和代谢中发挥关键作用，其异常激活与多种癌症密切相关。然而，现有的PI3Kα抑制剂（如alpelisib）虽然能抑制肿瘤生长，但会干扰胰岛素信号通路，导致高血糖等严重副作用，限制了其临床应用【1】。

近日，美国BridgeBio Oncology Therapeutics生物制药公司的Pedro J. Beltran团队在Science杂志上发表了文章BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction，他们证明一种新型口服小分子药物BBO-10203能通过共价结合PI3Kα的RAS结合域（RBD），特异性阻断HRAS、NRAS和KRAS与PI3Kα的相互作用，实现在不引发高血糖的情况下高效抑制肿瘤生长，并证明与CDK4/6抑制剂、雌激素受体拮抗剂、HER2抑制剂或KRAS-G12C抑制剂联用，可进一步增强疗效，甚至使耐药肿瘤消退。这项研究为癌症靶向治疗提供了新思路，并有望克服现有PI3K抑制剂的毒性问题。

以往 研究表明，RAS通过其效应蛋白结合域（RBD）与PI3Kα结合，但亲和力较低。科学家利用结构生物学技术解析了KRAS-PI3Kα复合物的晶体结构，发现PI3Kα的RBD区域存在一个关键半胱氨酸（C242），可作为共价结合的靶点。化合物D927【2】可作为 “分子胶”增 强RAS-PI3Kα结合， 该团队 反其道而行，通过结构改造设计出 “分子阻断剂” BBO-10203 ， 即 引入丙烯酰胺弹头，共价结合C242，永久阻断RAS与PI3Kα的相互作用 ， 优化药代动力学性质，提高口服生物利用度。 紧接着，他们 测试了BBO-10203在多种癌细胞系中的效果 ， 在 HER2扩增型乳腺癌（如BT-474） 中， BBO-10203几乎完全抑制pAKT（IC50 <10 nM） ， 在 KRAS突变型肿瘤（如NCI-H358） 中仅能 部分抑制pAKT，表明部分信号来自RAS非依赖性通路 ， 而在 PTEN缺失型肿瘤（如U87-MG） 中 无响应，印证了PTEN缺失可绕过RAS激活PI3Kα。

在食管鳞状细胞癌KYSE-410 CDX模型中，BBO-10203以剂量依赖的方式抑制pAKT的积累，30 mg/kg剂量可使肿瘤消退，KRAS-G12C抑制剂sotorasib和HER2激酶抑制剂tucatinib在该模型中均表现出最低的疗效，PI3Kα激酶抑制剂alpelisib在临床相关剂量为20mg /kg时导致肿瘤停滞 ， 但也会导致明显的副作用如高血糖，而 BBO-10203不会引起高血糖，因为胰岛素信号传递给PI3Kα不依赖于RAS【3】。

在KYSE-410模型中，BBO-10203 可 引起肿瘤消退，但在大多数模型中，需要联合治疗才能实现肿瘤消退 ， 例如 BBO-10203与HER2抑制剂曲妥珠单抗联合使用， 能够 在每种药物单独无效的浓度下可抑制细胞增殖 ， 针对 KRAS-G12C突变肺癌 ， BBO-10203 与 KRAS-G12C抑制剂（BBO-8520）可诱导肿瘤消退，即使在KEAP1/STK11突变（通常耐药）的模型中仍有效。

综上，BBO-10203通过独特的作用机制选择性阻断RAS-PI3Kα互作，实现了高效抗肿瘤、无高血糖副作用，此外，与现有靶向药物协同，还能克服多种癌症的耐药性。目前BBO-10203已进入临床研究阶段，有望为PI3Kα依赖性肿瘤患者提供更安全有效的治疗选择 ， 未来可 进一步探索其在其他RAS驱动肿瘤（如胰腺癌）中的应用。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq2004

制版人： 十一

参考文献

1. L. C. Foukas et al., Critical role for the p110alpha phosphoinositide-3-OH kinase in growth and 25 metabolic regulation.Nature441, 366-370 (2006).

2. D. Czyzyk et al., Structural insights into isoform-specific RAS-PI3Kalpha interactions and the role of RAS in PI3Kalpha activation.Nat Commun16, 525 (2025).

3. C. Taha, A. Klip, The insulin signaling pathway.J Membr Biol169, 1-12 (1999).

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