上海
▎药明康德
编者按：蛋白质瓜氨酸化修饰与多种疾病相关，作为催化此过程的关键酶，一种脱亚胺酶成为了药物研发的潜在靶点。近期一项研究基于蛋白结构，开发了针对这种脱亚胺酶的新型抑制剂分子，展现出广谱抑制潜力。该抑制剂为类风湿性关节炎等疾病的治疗提供了新思路。根据论文，药明康德为该研究提供了赋能支持。
在类风湿性关节炎、神经退行性疾病及癌症等多种疾病背后，都有蛋白质瓜氨酸化异常的身影。蛋白质瓜氨酸化主要由一种脱亚胺酶催化完成，这一过程将带精氨酸残基转化为瓜氨酸，影响蛋白质的结构、功能和蛋白间相互作用。因此，开发针对这种脱亚胺酶的抑制剂，有望成为干预这类疾病的全新治疗策略。
近期，一项研究在这一领域取得了新的进展。研究团队发现，这类脱亚胺酶家族成员中普遍存在一个保守的变构结合口袋，他们基于这一结构特征成功开发出可靶向特定脱亚胺酶亚型的抑制剂。进一步研究还表明，基于该变构位点优化设计的配体分子能强效抑制目标亚型，其作用蛋白谱比传统的选择性抑制剂明显更宽，为广谱抑制策略奠定了基础。
在这项研究中，研究团队首先从430万种化合物中鉴定出一种可特异性抑制脱亚胺酶家族某一成员的抑制剂。结构分析显示，该抑制剂的结合位点与已知选择性配体的结合位点完全不同，而是靶向酶的一个全新变构位点。
图片来源：123RF
通过迭代配体设计策略，研究团队进一步开发出活性显著提升的第二代抑制剂分子。实验数据证实，第二代抑制剂对特定脱亚胺酶亚型介导的瓜氨酸化反应的抑制效力远超初代分子；同时，该分子还能与这种脱亚胺酶家族的其他亚型结合，暗示其具备广谱抑制潜力。
为验证新一代抑制剂的广谱性，研究团队针对这种脱亚胺酶活性高度依赖钙离子的特性，设置了不同钙离子浓度梯度，评估抑制剂的抑制效果。结果显示：在低钙条件下，该分子对4种具有催化活性的脱亚胺酶亚型均展现出相近的抑制活性；而在高钙条件下，其对特定亚型的抑制作用显著升高。此外，新一代抑制剂与已知脱亚胺酶抑制剂联合使用时，对特定亚型的抑制效果呈现强烈协同，为联合用药策略提供了依据。
在细胞水平验证中，研究人员在人中性粒细胞中测试了新一代抑制剂抑制蛋白质瓜氨酸化的实际效力。结果表明，该分子能有效阻断离子霉素诱导的蛋白质瓜氨酸化。其对多种具备催化活性的脱亚胺酶亚型均表现出显著抑制活性，充分体现了广谱抑制的优势。
综上，这项研究不仅揭示了这种脱亚胺酶变构位点的结构与功能关联，更为类风湿性关节炎等疾病的新型药物开发提供了依据。未来，基于这一变构位点的药物设计有望催生更多高效低毒的候选药物，同时为探索脱亚胺酶在更多疾病中的作用机制提供有力支持。
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