祝贺！南京大学再发Science！

鉴于生物活性分子中含氮杂环的普遍存在，在饱和环中插入一个氮原子为扩展类药物化学空间提供了一个强大但尚未开发的支架跳跃策略。

2025年7月17日，南京大学陆红健团队在Science在线发表题为“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的研究论文，该研究提出了一种骨架编辑方法，该方法直接将氮原子插入吡咯烷环，在温和、操作简单的条件下，用容易获得的O-二苯基膦基羟胺将它们转化为四氢哒嗪支架。

这种方法具有广泛的底物范围和官能团兼容性，能够对复杂分子进行后期编辑。此外，对四氢哒嗪进行简单的氧化还原操作可以获得饱和的哌啶嗪和芳香哒嗪——富含氮的支架，在药物化学中具有很高的价值，但通常难以合成。总之，这项工作为饱和吡咯烷的氮基骨架编辑建立了一个通用的平台，扩展了药物化学的合成工具包。

单原子骨架编辑作为一种重组分子框架（尤其是环状支架）的变革性方法，在不依赖从头合成的情况下获得了发展势头。通过实现现有结构的原子级修改，该策略简化了逆向合成分析，减少了合成负担，并允许从已知化合物库中访问以前无法实现的化学空间。这些能力对于后期功能化特别有价值，为加速生物活性分子的发现和优化提供了强有力的途径。

含氮杂环（N-杂环）是药物化学中最优越和最通用的支架之一，是调节分子识别、药代动力学和物理化学特征的关键元件。1938年至2013年间，59%的FDA批准的小分子药物含有至少一个N-杂环；从2013年到2023年，这一数字上升到82%，超过一半的新药含有多个氮环。最常见的骨架包括六元吡啶和哌啶、五元吡咯烷和二氮杂环哌嗪和嘧啶。鉴于其普遍性和结构多样性，制定直接编辑N-杂环的策略具有根本重要性和实际意义。在此背景下，N-杂环的原子级骨架编辑为构建新的N-杂环结构提供了一条引人注目的途径。

N- 杂环中的N原子插入策略（图源自Science）

该研究报道了一种在温和条件下使用市售 O‑二苯基膦羟胺（DPPH）对吡咯烷进行 α‑位 N‑原子插入的新策略，可一步将吡咯烷转化为四氢吡哒嗪，并展示了宽泛的底物适用性与官能团耐受性。所得产物兼具亲核 NH 与可调控的 C＝N 键，经简单氧化‑还原可无缝衔接到饱和哌嗪嗪或芳香吡嗒嗪，实现多氧化态 1,2‑二氮六元环的快速获取。该策略为二氮杂环构建提供了一个简洁且通用的平台，使支架多样化和药物样分子的后期骨骼编辑成为可能。

参考信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4755