Nature丨细胞周期总时长是致癌转化潜能的决定因素

撰文丨章台柳

癌症可由不同的基因变异引起，这表明癌变是依赖于细胞微环境的特异性反应。例如：Ptch1或Ctnnb（又称Ctnnb1）基因缺失会分别触发不同起源细胞的髓母细胞瘤；而激活型Kras突变虽能诱导多种肺上皮细胞异常分裂，却主要转化肺泡Ⅱ型（AT2）上皮细胞。这种谱系特异性癌变易感性的机制目前尚不清楚。人类体内存在数百万携带致癌突变却保持正常的细胞，这表明存在某种“逃逸机制”使这些细胞免于癌变。Rb肿瘤抑制基因就是一个众所周知的例子。系统性Rb缺失在多种小鼠胚胎组织中导致广泛的细胞自主的异常有丝分裂。通过将Rb−/−胚胎干细胞（ES细胞）注入野生型囊胚中构成嵌合体小鼠，研究发现突变细胞可贡献近半数成年组织细胞，但除垂体外的所有器官均保持无瘤状态【1】。这表明，数万亿Rb−/−细胞逃逸癌变的根本机制就存在于正常发育过程，而非细胞死亡、衰老或免疫清除。类似地，在组织特异性Rb敲除小鼠中，异常细胞分裂普遍存在却极少引发癌症；即使同时敲除Rb相关基因p107和p130增强致瘤性【2】，但多数细胞类型仍保持抗癌性。事实上，致癌损伤后仍能维持正常发育且不癌变，是细胞最常见的反应模式。解析这种抗癌性机制，将为癌症预防和治疗提供新策略。

近日，来自加拿大多伦多大学的Rod Bremner团队在Nature杂志上发表文章Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity，对携带致癌突变但仍能正常发育逃逸癌变的细胞谱系与少数癌变谱系之间的本质差异进行探究，结果显示细胞周期总时长（Tc）可预测多种肿瘤类型的转化易感性。Rb和p107双缺失的视网膜是易癌变组织，其表现出细胞凋亡、衰老、免疫监视、血管生成、DNA修复、细胞极性和增殖调控的多重缺陷。但通过干预SKP2–p27–CDK2/CDK1信号轴即可阻断癌变，且不影响上述特征标志。这表明癌症发生需要超越经典特征标志的其他条件。值得注意的是，所有测试的抑癌基因突变均延长了Tc，而视网膜母细胞瘤起源细胞的Tc仅为抗性谱系的一半。在Rb−/−垂体癌模型中，Tc同样能区分起源细胞。在肺组织中，Rb与p53缺失导致神经内分泌细胞转化，而KRASG12D或BRAFV600E突变则诱发肺泡Ⅱ型细胞转化。无论突变时序如何，最短Tc始终能准确识别起源细胞。因此，相对Tc作为一种起始标志，可在多种情境下区分易癌变与抗癌性谱系——这解释了为何突变细胞无需诱导凋亡、衰老或触发免疫监视即可逃逸癌变。

与大多数人体组织类似，小鼠视网膜在Rb基因缺失时具有抗转化能力。虽然同时删除Rb相关基因可诱发癌症，但仅在特定细胞谱系中发生。在Rb−/−;p107−/−视网膜中，所有七种处于分化过程的细胞类型均出现异常分裂，其中四种发生凋亡，而三种得以存活。水平细胞和 Müller 细胞最终退出细胞周期从而抵抗癌变，而肿瘤则起源于无长突细胞谱系。显微镜下可在出生后第8天（P8）观察到肿瘤迹象，约100天后肉眼可见明显肿瘤。与RB调控的多种癌症特征标志一致，Rb−/−;p107−/−视网膜表现出异常细胞分裂、细胞特异性凋亡抗性、分化异常、DNA损伤、细胞极性破坏、异常血管生成，且缺乏衰老或免疫监视反应等特征。研究人员进一步寻找干预措施来阻止癌症发生。鉴于SKP2-p27-CDK轴与Rb−/−癌症具有关联性，首先在Rb−/−;p107−/−视网膜中进一步敲除Skp2显著阻止肿瘤发生，无论是纯合还是杂合敲除。其次，阻断p27与CDK2-细胞周期蛋白的结合会抵消Skp2杂合性的保护作用。即SKP2导致的p27失活对视网膜母细胞瘤的发展至关重要。然后，对Cdk2的敲除显著减少肿瘤发生，Cdk1的敲除则对肿瘤发生无影响，但是Cdk1+/−;Cdk2−/−则完全抑制肿瘤发生。既然干扰SKP2-p27-CDK轴能减少肿瘤发生，那么是否肿瘤发生所表现出的特征也随之改变？研究人员发现干扰SKP2-p27-CDK轴并没有改变易感谱系的细胞凋亡、衰老、免疫监视、血管生成、DNA修复、细胞极性和增殖调控等特征。即抗癌性的谱系和易感谱系可以表现出相同的癌症特征，这意味着一定存在癌症起始标志，该标志对SKP2-p27-CDK突变更敏感。随后研究人员利用scRNA-seq和克隆分析等实验方法，发现Skp2的缺失突变对肿瘤的抑制作用没有改变细胞谱系组成，不过具有癌变倾向的AmP簇表现出S期和G2/M期细胞的减少。这提示，细胞周期的改变或是肿瘤抑制的根本机制。

研究人员下一步聚焦在细胞周期上，对携带致癌突变但仍能正常发育逃逸癌变的细胞谱系与少数癌变谱系之间是否存在细胞周期的差异进行探究。首先，具有肿瘤抑制作用的SKP2-p27-CDK突变不会影响分裂细胞的比例。其次，所有的SKP2-p27-CDK突变都会增加细胞周期总时长（Tc）。再次，癌变源头细胞的分裂快于抗癌性细胞类型，Tc更短。即相对Tc可以区分视网膜母细胞瘤的起源细胞。

那么相对Tc区分肿瘤起源细胞是否具有普遍性？在Rb+/−垂体中，100%的小鼠发展为Rb−/−中叶癌症，但只有约20%的小鼠发展前叶肿瘤。研究发现，在6周龄小鼠中，抗癌性垂体前叶细胞的Tc为45h，而易癌变的中间叶细胞仅为25h；至10周龄时，前叶细胞Tc延长至96小时，而中间叶细胞保持32h。这表明，无论Rb基因在何时被敲除，Tc始终能预测Rb−/−垂体细胞的癌变易感性。同时，研究人员在Rb与p53双缺失的肺癌模型中发现，无论是成年后诱发肿瘤，还是遗传突变导致肿瘤，相对Tc都能准确预测肺组织中易癌变的细胞谱系。此外，研究人员还在KRASG12D或BRAFV600E激活突变的肺癌模型中验证，易癌变细胞始终表现出最短的相对Tc。

总的来说，在所有测试的癌症模型中，相对Tc均能标记出最具癌变倾向的细胞谱系。这一规律具有普适性：不受组织类型限制（视网膜、垂体和肺组织）；与致癌驱动因素无关（Rb/p107失活、Rb失活、Rb/p53失活、Kras激活或Braf激活）；独立于起始事件的发生时间；适用于同一组织内不同起源细胞引发的癌症（如Rb/p53缺陷型神经内分泌细胞引发的小细胞肺癌，以及Kras/Braf激活的肺泡Ⅱ型细胞导致的非小细胞肺癌）。

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08935-x

制版人： 十一

参考文献

1.Maandag, E. C. et al. Developmental rescue of an embryonic-lethal mutation in the retinoblastoma gene in chimeric mice.EMBO J.13, 4260–4268 (1994).

2.Dannenberg, J. H., Schuijff, L., Dekker, M., van der Valk, M. & te Riele, H. Tissue-specific tumor suppressor activity of retinoblastoma gene homologs p107 and p130.Genes Dev.18, 2952–2962 (2004).

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