唯一通讯作者！南京大学陆红健团队新成果登《Science》|化院今年第4篇正刊来了

南大2025年Nature/Science(一作+通讯）正刊论文如下

南大2024年Nature/Science正刊论文如下

南京大学陆红健课题组在《Science》发文

实现吡咯烷骨架的氮原子精准插入，为药物合成开辟新路径

在药物化学领域，含氮杂环是构建活性分子的 "基石"——2013 至 2023 年间，美国 FDA 批准的小分子药物中 82% 包含至少一个含氮杂环，其中超过一半含有多个氮原子。然而，这类分子中，五元吡咯烷、六元哌啶等单氮杂环较为常见，而含两个相邻氮原子的四氢哒嗪、哌嗪等富氮骨架因合成难度大，其药用潜力长期未被充分挖掘。

2025年7月17日，南京大学化学化工学院教授陆红健为唯一通讯作者在全球顶级科研期刊《Science》发表了题为“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”的研究论文。南京大学为论文第一且唯一完成单位。南京大学科研团队首次实现了在饱和吡咯烷环中直接插入氮原子的精准骨架编辑，为这类高价值富氮杂环的合成提供了突破性解决方案。

TOP小编注意到，这是南京大学2025年的第4篇N/S正刊论文（通讯+一作），南大本年度第5篇N/S正刊论文（通讯作者）。

值得注意的是，南京大学今年4篇N/S正刊论文（通讯+一作），全部为化学化工学院教师发表。

背景：富氮杂环的合成困境与骨架编辑的革新意义

含氮杂环的结构决定了其在药物中的核心地位 —— 氮原子的存在能调节分子极性、增强与生物靶点的相互作用，而环结构则为分子提供刚性骨架。在常见的含氮杂环中，五元吡咯烷和六元哌啶因合成相对简便，广泛存在于抗抑郁药、抗生素等药物中。

但相比之下，含两个相邻氮原子的六元杂环（如四氢哒嗪、哌嗪、哒嗪）因能更精准地匹配生物大分子的活性口袋，被认为是极具潜力的药物骨架。可惜的是，这类富氮杂环的传统合成方法往往需要多步反应，且难以引入复杂官能团，极大限制了其在药物研发中的应用。

图1. 研究背景及本策略

近年来兴起的 "单原子骨架编辑" 技术为解决这一问题提供了新思路 —— 无需从头设计合成路径，直接对现有分子骨架进行原子级改造（如插入、删除原子），即可快速拓展化学空间。此前，科学家已实现对芳香族氮杂环（如吡啶、吲哚）的氮原子插入，但针对饱和杂环（如吡咯烷）的类似转化始终是难点：饱和环缺乏共轭 π 键的活化作用，且 C-C、C-N σ 键的选择性断裂与重建极具挑战。

突破：温和条件下的氮原子精准插入

陆红健团队开发的新方法，成功攻克了饱和吡咯烷的氮原子插入难题。其核心创新在于：

高效氮源与反应体系：使用商业可得的 O - 二苯基膦酰羟胺（DPPH）作为氮源，在碳酸钾（K₂CO₃）催化下，于水和四氢呋喃（THF）的混合溶剂中（65℃，12 小时）即可完成反应。相比传统方法，无需贵金属催化剂或极端温度，操作简便且成本低。

环结构的精准扩展：通过氮原子插入，将五元吡咯烷（含 1 个氮原子）直接转化为六元四氢哒嗪（含 2 个相邻氮原子）。这一过程不仅是原子数的增加，更实现了环尺寸从五元到六元的精准调控，为分子空间结构优化提供了新维度。

广泛的适用性：该方法对各类取代基（如酯基、酰胺、苯环、卤素等）具有良好兼容性，底物范围覆盖简单吡咯烷衍生物、天然产物片段及药物分子前体。例如，对尼古丁类似物、抗失眠药物 seltorexant 的片段进行后期编辑时，仍能保持较高产率（43%-85%），证明其在复杂分子修饰中的价值。

图2. 条件优化及机理研究

深度应用：从四氢哒嗪到多样化药用骨架

四氢哒嗪并非终点，团队进一步通过简单的氧化还原反应，实现了骨架的多样化转化：

还原生成哌嗪：在钯 / 碳（Pd/C）催化下加氢，四氢哒嗪可转化为饱和哌嗪 —— 这是抗精神病药、抗病毒药物中的常见骨架，传统合成需多步偶联反应，而该方法两步即可完成。

氧化生成哒嗪：经 2,3 - 二氯 - 5,6 - 二氰基 - 1,4 - 苯醌（DDQ）氧化，得到芳香族哒嗪，这类骨架在抗肿瘤药物（如 ensartinib）中具有重要应用，此前因合成困难而研究受限。

这种 "插入 - 转化" 的串联策略，相当于为药物化学家提供了一套 "分子乐高" 工具：从常见的吡咯烷出发，快速搭建出多种富氮杂环骨架，显著缩短了从已知分子到新候选药物的研发周期。

图3. 四氢吡咯的骨架编辑反应及转化为四氢 哒嗪

机理：异二氮烯中间体的关键作用

通过同位素标记（¹⁵N-DPPH）和中间体捕获实验，团队揭示了反应的核心机理：吡咯烷先与 DPPH 反应生成三氮烯中间体，随后脱去氨分子（NH₃）形成关键的异二氮烯中间体（A），最终经重排得到四氢哒嗪。这一过程中，异二氮烯中间体的形成与稳定，是实现氮原子精准插入和环扩展的关键。

图4. 生物活性分子的编辑及其标记

意义：推动药物研发与合成化学发展

该研究的价值不仅限于方法学创新，更在实际应用中展现出巨大潜力：

药物化学领域：为富氮杂环药物的设计与合成提供了 "shortcut"。例如，抗癫痫药物、RAS 抑制剂等候选分子中常见的哌嗪和哒嗪骨架，可通过该方法快速构建，加速活性分子的筛选与优化。

骨架编辑技术的拓展：首次将单原子插入从芳香杂环拓展至饱和杂环，为其他饱和环（如哌啶、环己烷）的骨架改造提供了借鉴，推动 "原子级分子手术" 技术的普适性发展。

正如《Science》编辑点评所言，该方法与另一团队的光化学策略（对吡啶进行氮插入）形成互补，共同为含双氮六元杂环的合成提供了高效路径，有望改变这类骨架在药物研发中 "潜力大、应用少" 的现状。

图5. 生物活性分子的非直接编辑反应

这项工作由南京大学团队独立完成，得到国家自然科学基金和江苏省自然科学基金支持。其核心成果不仅登上《Science》，更预示着骨架编辑技术将在未来药物发现中扮演愈发重要的角色 —— 通过原子级的精准改造，让现有分子焕发新的药用价值。

陆红健教授简介

陆红健，南京大学化学化工学院 教授，江苏省特聘教授，博士生导师，南京大学“功能有机小分子合成”课题组组长。

2001年毕业于中国科学技术大学，同时获得高分子化学理学学士和计算机软件工学学士学位；2006 年毕业于上海有机化学研究所，导师李超忠教授。 2007-2012 年在美国南佛罗里达大学从事博士后研究。 2012 年 7 月任南京大学化学化工学院副教授。2019年1月起任南京大学化学化工学院教授。

拥有 200 左右平方面积的实验室 , 现指导包括 4 名博士研究生、 5 名硕士研究生、 1 名助理研究员及若干本科生组成的研究团队，并与国外著名院校的一流课题组进行广泛的交流合作（波士顿大学，北卡罗来纳大学教堂山分校，加州大学伯克利分校），是我校化学化工学院，化学与生物医学科学研究所的独立课题研究团队。 获聘 2014 年江苏省“青蓝工程”科技创新团队带头人 （ BK20131267 ）， 促进化学和 药物化学研究的衔接，培养具有原创能力的有机合成化学和生物医学科学复合型研究人才。2012年获聘 “江苏省特聘教授”， 考核成绩优秀并获得2015年“江苏省特聘教 授续聘”资格，获得 Thieme Chemistry Journals Award (2021) （ from Thieme Chemistry Journals ）。

编辑、审核：大可

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