一篇顶百篇，十一篇文献，篇篇经典！

芒果认为，仅仅是生信技能还不足以支撑我们成为一个优秀的科研人或临床科学家，还要掌握实验技能，阅读经典文献，锻炼科研思维。我们不追求最新文献，而是以研究领域内重大或里程碑发现为重点，秉承“用读一百篇论文的时间把一篇文献读透彻”的原则，提升科学思维，学习作图和写作，有效提升我们自身和果友们的科学素养。

Lab: https://agora-cancer.ch/laboratory/coukos-lab/

。通讯作者是George Coukos教授，洛桑路德维希癌症研究所所长，妇科肿瘤专家。 2019年6月在Cancer Cell杂志发表题为 Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors 的研究论文。

该研究首先筛选并验证趋化因子CCL5和CXCL9与肿瘤中CD8+ T 细胞的浸润相关。然后，通过一系列实验鉴定和确认CCL5来源于肿瘤细胞，CXCL9则源于单核细胞和树突状细胞，是被干扰素-γ诱导表达的。Fig3的结论是CXCL9可能与肿瘤中淋巴细胞的募集有关，且CXCL9主要由肿瘤相关巨噬细胞和树突状细胞产生。Fig1~Fig3属于表型探究，Fig4属于机制探究，Fig5~Fig7属于临床意义探究。

Lab: https://www.westlake.edu.cn/faculty/chen-dong.html

2018年5月，在Immunity杂志发表题为Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infifiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells的研究论文。

B7H4在多种实体瘤中被发现，且与患者预后和肿瘤中 T 细胞浸润负相关。因此，B7H4及其受体可能作为肿瘤免疫疗法中一个有希望的候选靶点。

Lab: https://medicine.yale.edu/immuno/profile/lieping-chen/

Lab: https://bassiklab.net/

精读文献104，CRISPR文库高通量筛选体系、验证策略（ CRISPR文库）。通讯作者是Michael C. Bassik教授。Michael C. Bassik教授来自斯坦福大学医学院，擅长利用哺乳动物细胞中高度复杂的shRNA文库和系统遗传相互作用图来了解内吞病原体的生物学以及细胞死亡机制的应激信号；创建了全基因组CRISPR/Cas9 sgRNA文库。2021年9月，在Nature杂志发表题为Inter-cellular CRISPR screens reveal regulators of cancer cell phagocytosis的研究论文。

该研究通过CRISPR文库双筛选系统，鉴定并探讨肿瘤细胞逃逸吞噬作用的新型分子机制。在巨噬细胞中使用全基因组筛选，发现并鉴定G蛋白偶联受体GPR84增强了对APMAP缺陷肿瘤细胞的吞噬作用，揭示了对抗体诱导吞噬作用易感肿瘤的内在调节因子。

芒果文献105，外泌体 PD-L1 与肿瘤免疫逃逸。 2018年8月，Nature杂志发表题为Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response的论文；2019年4月，Cell杂志发表题为Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory的论文。两篇论文的核心是肿瘤细胞释放外泌体PD-L1，并通过淋巴系统或血液流到淋巴结，远程影响并阻止免疫细胞的抗肿瘤作用。因此，外泌体携带的PD-L1不是关闭肿瘤表面的免疫反应，而是在免疫细胞到达肿瘤之前就抑制了免疫细胞。

芒果文献106，可溶性蛋白PCSK9与肿瘤免疫逃逸。2020年11月，Nature期刊发表题为Inhibition of PCSK9 potentiates immune checkpoint therapy for cancer的论文。该研究发现，肿瘤细胞通过分泌 PCSK9抑制肿瘤细胞MHC-I类分子抗原肽的呈递，同时抑制杀伤性 T 细胞表面TCR的表达，从而抑制抗肿瘤免疫。通过基因删除或PCSK9抗体抑制剂的功能缺失实验，可增加MHC-I类分子在肿瘤细胞表面的表达，从而促进细胞毒性 T 细胞在肿瘤内的浸润。

芒果文献107，如何用9例临床样本发顶刊？2023年12月，Cell期刊发表题为Human inherited CCR2 deficiency underlies progressive polycystic lung disease的论文，描述了单核细胞趋化因子受体CCR2完全缺乏引起人类肺部疾病的表型，并阐明其中的机制和临床价值。这篇只有 9 例样本的遗传病研究，可以说是问题来自临床，解决来自科研，应用回归临床的典范。这项研究最难的点在于，作者是如何想到把 9 例肺泡蛋白沉积症、进行性多囊肺病和复发性感染患者的样本进行全外显子测序的。

芒果文献108，张泽民团队经典论文（单细胞+干湿结合）！2022年12月，Nature杂志发表题目为Liver tumour immune microenvironment subtypes and neutrophil heterogeneity的研究论文。文章运用单细胞测序技术描绘了原发肝癌的免疫微环境景观并进行分型，重点关注其中的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）。单细胞测序数据挖掘模式有多种，比如①绘制图谱，鉴定新的细胞类群；②鉴定Frequency有差异的细胞类群；③鉴定新的细胞通讯。张泽民院士团队这篇论文是第一种模式，而且这种模式基本上是贯穿在其多篇顶刊论文中的。

芒果文献109，建模型，选表型，定基因，顶刊是这么玩的！2023年12月，Cell杂志发表题为Prolonged sleep deprivation induces a cytokine-storm-like syndrome in mammals的研究论文。研究发现，睡眠不足可能会导致严重的病理生理后果，甚至诱发死亡！在长达4天熬夜之后，生物体表现出严重的炎症反应，约有80%死亡。表型、基因之间的关系，通过模型验证！

芒果文献110篇，生信推动实验，实验引导生信，干湿结合文章！2021年8月，Cell杂志发表题为CXCR6 positions cytotoxic T cells to receive critical survival signals in the tumor microenvironment的研究论文，通过单细胞测序＋湿实验验证，深入阐释 CXCR6 + T 细胞在抗肿瘤免疫中的关键作用。这篇文章妙就妙在，单细胞推动实验，实验又引导生信，两者相互成就，是非常好的干湿结合文章。机制部分并不好做，但作者通过生信分析+数据挖掘，最终确定DC3与CXCR6 + T 细胞的互作及其机制。值得借鉴！

芒果文献111，从基因到表型，跨界靶点再登顶刊！ 2025年5月，Cell 杂志发表题为Serotonin transporter inhibits antitumor immunity through regulating the intratumoral serotonin axis 的研究论文。其研究思路跟以前分享的冠状动脉粥样硬化疾病中的PCSK9和恶病质中的GDF15等分子类似。该研究首次发现，抑郁症靶点分子血清素转运蛋白（SERT）竟是一种免疫检查点。抗抑郁药物，选择性血清素再摄取抑制剂可通过阻断 SERT，显著增强 T 细胞抗肿瘤免疫，并与抗 PD-1 单抗发挥协同抗癌作用。

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