南京大学，唯一单位发Science，作者仅4人！

药物分子中 N‑杂环 的重要性日益凸显：1938—2013 年已获 FDA 批准的小分子药物中 59 % 含有至少一个 N‑杂环，2013—2023 年这一比例进一步升至 82 %（图 1A）。然而，要在饱和五元环吡咯烷骨架中“塞入”一个氮原子以构建更富立体感、含氮更高的骨架，传统脱新合成路线既费时又受限于选择性。饱和环缺少 π 体系，C–N/C–C σ 键的可控断裂与重组极具挑战性，这使得直接 N‑原子插入一直是杂环骨架编辑领域的空白。

鉴于此，南京大学陆红健教授报道了一种在温和条件下使用市售 O‑二苯基膦羟胺（DPPH）对吡咯烷进行 α‑位 N‑原子插入的新策略，可一步将吡咯烷转化为四氢吡哒嗪，并展示了宽泛的底物适用性与官能团耐受性。所得产物兼具亲核 NH 与可调控的 C＝N 键，经简单氧化‑还原可无缝衔接到饱和哌嗪嗪或芳香吡嗒嗪，实现多氧化态 1,2‑二氮六元环的快速获取。该方法为药物化学提供了前所未有的 N‑骨架跃迁工具。相关研究成果以题为“Skeletal editing of pyrrolidines by nitrogen-atom insertion”发表在《science》上。

【背景介绍】

统计显示 N‑杂环几乎主宰近十年的新药（图 1A），而既有的 N‑原子插入多聚焦于芳香杂环（图 1B）。作者提出将 N‑原子“塞进”饱和吡咯烷，直接产生此前难以合成的四氢吡哒嗪（图 1C）。这一新骨架可通过氧化或还原进一步变换为芳香吡嗒嗪或饱和哌嗪嗪，在临床分子（如ensartinib、relugolix）及天然产物内已显露活性潜力（图 1D）。

图 1. N- 杂环中的 N 原子插入策略

【条件优化与机理证据】

作者详细阐释了条件优化与机理证据（图2）。以cis‑己氢异消旋哌啉盐酸盐1a为模型，标准条件‑I（DPPH2.2当量，K₂CO₃ 3.5当量，THF/H₂O6:1，65°C，12h）给出 68%1b。更强碱KOH 降至27%，说明碱强度对生成目标四氢吡哒嗪与副产四唑烯的分流关键。低温质谱捕获到三氮鎓中间体 1a′，而独立合成的肼类 3a′ 亦可转化为 3b（72%），共同指向“异二氮烯”通路。15N‑标记实验表明外源15N 专一进入产物C＝N位置，排除 1,2‑σ 迁移路径。结合对潜在二奇异烃（diaziridine）1e 的不反应性测试，作者提出“1,3‑H迁移→亲核开环‑闭环”机制（图 2C），完美契合实验观察。

图 2. 反应条件优化及机理研究

【底物拓展】

作者以“吡咯烷骨架编辑”为主题，展示了底物范围与二次转化。对于简单吡咯烷4a，先插氮后苯甲酰保护，两步 51% 得到4c；α位二苯甲基、苯基取代体5c、6c亦高产。β位取代则出现区域选择：烯丙基7c给 1:1r.r.，而电子吸撤酰胺9c提升至 4:1。体积庞大的三级碳 α取代底物直接以 95% 收率生成13b，凸显方法对位阻的耐受。更重要的是，四氢吡哒嗪经 NaBH₃CN 或 Pd/CH₂ 还原即可一次构建全饱和哌嗪嗪1h、6g；用 DDQ 或 MnO₂ 氧化则顺利得到芳香吡嗒嗪6h、16d，为多氧化态骨架快速互换铺平道路（图 3B、3C）。

图 3. 编辑吡咯烷骨架和四氢哒嗪的转变

【复杂活性分子与同位素标记】

作者把视野拓宽到复杂活性分子与同位素标记（图4）。作者对 (±)‑去尼古丁 43a、simpinicline 44a、三肽 MIF‑1 45a 及 seltorexant 片段 46a 实现了高效插氮，并借 15N‑DPPH 一步获得 15N‑45b 与 15N‑46c，为后期代谢及药效追踪提供便利。此外，含四氢异喹啉的天然产物四氢罂粟碱 47a 也能被扩环为七元二氮环 47b，显示该策略对不同环张力体系的普适性。更具想象力的是，将药物或天然产物骨架“拼接”后再插氮，如胆酸‑seltorexant 48a、达诺沙星‑吲哚美辛 49a 等混合框架，也都顺利得到二氮化新分子（图 4C），展示了骨架跳跃的自由度。

图 4. 编辑和标记生物活性化合物

【局限性】

底物范围评估表明，目前的方法仅限于未取代的吡咯烷骨架（ 图 3 和 4 ）。然而，在许多含有吡咯烷结构域的生物活性分子中，吡咯烷中的氮原子被侧链取代。鉴于 C-N 键形成的可及性，药物合成通常依赖于将侧链合成子与未取代的吡咯烷核心偶联。为了克服该方法在编辑取代吡咯烷方面的局限性，作者将未取代的吡咯烷核心转化为基于四氢吡嗪的合成子。这些中间体保留了亲核 NH 基团，使得后续可以与侧链合成子偶联，从而得到 N 原子插入的药物类似物（ 图 5 ）。作者指出当前体系需要吡咯烷 NH 游离，因此对 N取代吡咯烷可先以未取代骨架为合成砌块，插氮后再装配侧链。例如 7氧3氮杂双环 28a 先插氮、后苯甲酰化，两步即得八嗪类 octazamide 28c（图 5A）；抗糖尿病药 mitiglinde 1a 亦可通过插氮装侧链拼出非对映富集的 1j（图 5B）。对 gliclazide，则比较了传统 N亚硝基还原路线与“插氮侧链偶联”路线，后者产生了迁氮异构体 3d（图 5C），为构效关系探索打开新窗口。

图 5. 间接编辑生物活性化合物

【总结】

综上，作者建立了一条以市售 DPPH 为 N源、可在 65 °C 或更低温度下完成的吡咯烷 α位 N原子插入通道，实现了从单环、稠环到桥环、螺环的全谱底物覆盖，并能通过简易氧化还原“翻折”成哌嗪嗪或吡嗒嗪。此“原子级骨架重塑”不仅缩短了合成路线，更为药物化学提供了探索含氮三维化学空间的全新支点。未来，随着对取代吡咯烷及其他饱和杂环的条件优化，以及与计算引导的位点选择结合，这一策略有望成为药物后期修饰、同位素示踪乃至天然产物衍生化的通用平台。

【作者简介】

陆红健，教授，江苏省特聘教授，博士生导师，南京大学“功能有机小分子合成”课题组组长。2006年毕业于上海有机化学研究所，导师李超忠教授。2007-2012年在美国南佛罗里达大学从事博士后研究。2012年7月任南京大学化学化工学院副教授。2019年1月起任南京大学化学化工学院教授。主持三项国家自然科学基金面上项目（21472085;21871131；22071100）并作为子课题负责人参与一项国家自然科学基金重点项目（21332005）。获聘2014年江苏省“青蓝工程”科技创新团队带头人（BK20131267），促进化学和药物化学研究的衔接，培养具有原创能力的有机合成化学和生物医学科学复合型研究人才。2012年获聘“江苏省特聘教授”，考核成绩优秀并获得2015年“江苏省特聘教授续聘”资格。

来源：高分子科学前沿

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