Science子刊：RNA递送效率高出1500倍！新型抗体递送技术，肿瘤靶向性大大提高

RNA疗法凭借激活模式识别受体（如RIG-I）诱导抗肿瘤免疫、调控基因表达或编码治疗性蛋白的独特优势，在肿瘤、感染性疾病及遗传病治疗领域展现出广阔前景。然而，RNA分子易被血清核酸酶降解、生物利用度低，且缺乏肿瘤选择性，易引发脱靶毒性，这些问题严重制约了其临床应用。

现有递送策略如直接瘤内注射（侵入性强）、纳米颗粒（靶向性不足）、脂质体（生物利用度低）等均存在明显缺陷，未能有效突破上述瓶颈。

7月16日，耶鲁大学研究团队在Science Translational Medicine杂志发表的一项突破性研究，为RNA疗法的系统性递送带来了新希望。他们开发了一种名为TMAB3的单克隆抗体，能够通过非共价结合方式与RNA形成稳定复合物，经静脉注射后可靶向递送治疗性RNA至胰腺癌、髓母细胞瘤、黑色素瘤等多种小鼠肿瘤模型，显著抑制肿瘤生长并延长生存期。

该研究的核心突破在于解决了RNA疗法系统性给药后的靶向递送难题，TMAB3对RNA具有高亲和力（KD达纳摩尔级），可形成直径约15.4nm的稳定复合物，不仅能保护RNA免遭降解，还可依赖癌细胞高表达的ENT2转运蛋白穿透细胞膜，实现在肿瘤组织的特异性富集，其递送效率较正常细胞高出1500倍。

TMAB3的设计灵感源于狼疮患者体内一种靶向DNA的自身抗体3E10。研究人员通过理性设计对其结构进行优化：将CDR1区第31位的天冬氨酸（D）替换为天冬酰胺（N），以扩大带正电荷的核酸结合口袋；同时融合人源IgG1 Fc段，降低免疫原性。

在结合特性上，TMAB3对RNA的亲和力高于亲本抗体TMAB1，且兼具结合DNA的能力，可与多种RNA分子（如89nt的RIG-I激动剂3p-hpRNA、886nt的GFP mRNA、22nt siRNA）形成稳定复合物。实验显示，该复合物在溶液中可稳定存在至少2周，且能有效保护3p-hpRNA免受核酸酶降解。

图1. TMAB3非共价结合3p-hpRNA并将其传递到细胞中激活RIG-I

在体内靶向肿瘤特性的测试中，TMAB3/3p-hpRNA复合物展现出优异的治疗效果：

• 胰腺导管腺癌（PDAC）模型中，治疗组小鼠中位生存期达56天，较对照组（18天）提升超3倍，且RNA在肿瘤细胞（EpCAM⁺）中的富集度较肿瘤内淋巴细胞（CD45⁺）高1500倍；

• 髓母细胞瘤（颅内模型）中，单剂量TMAB3/3p-hpRNA显著降低肿瘤负荷，与替莫唑胺相比虽肿瘤负荷有所减少，但差异未达统计学意义（P=0.08）

• 黑色素瘤模型中，三次静脉注射后，肿瘤生长被显著抑制，且小鼠体重稳定。

图2. TMAB3/3p-hpRNA在三类肿瘤模型中显著延长生存期并抑制肿瘤生长

深入机制研究表明，TMAB3的核心功能在于将RIG-I激动剂3p-hpRNA（其5’端具有激活RIG-I所必需的三磷酸结构）高效递送至肿瘤细胞内，从而激活肿瘤细胞固有的免疫应答通路。

图3. 肿瘤scRNA测序显示，TMAB3/3p-hpRNA处理后T细胞活化增加

总结来说，TMAB3可通过非共价结合RNA形成稳定复合物，利用癌细胞高表达的ENT2特异性穿透，解决了系统性RNA递送的靶向性和稳定性问题。在胰腺癌（基质致密）、髓母细胞瘤（血脑屏障）等难治肿瘤中显示疗效，且依赖免疫激活（CD8⁺T细胞），为免疫冷肿瘤提供新策略。

注：文章图片均来自Science Translational Medicine

参考资料：

Elias Quijano et al. Systemic administration of an RNA binding and cell-penetrating antibody targets therapeutic RNA to multiple mouse models of cancer. Science Translational Medicine（2025）

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adk1868

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