常用靶向药的控制时间 & 如何走出耐药困境？

在肺癌治疗的战场上，靶向治疗犹如一位精准的“狙击手”，以其强大的战斗力，为众多患者带来了新的希望。

然而，靶向药的耐药问题，却像是一次充满未知的“开盲盒”行为，让患者和家属们既充满期待，又忧心忡忡。

靶向药到底能用多久？耐药的警报何时会拉响？

今天，我们就来聊一聊靶向药的耐药问题。

常用靶向药的有效时间

先来看一组数据，下面这张表格是我通过查阅相关文献资料并汇总后得到的不同靶点靶向药的控制时间，其中的数据尽可能以首次发表的全组患者控制情况作为参考。

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从这个表中，我们可以发现：

1、不同靶点的耐药时间不同

2、同一靶点，不同药物的控制时间不同

不同靶点的耐药时间不同

我们都知道，靶向治疗的核心在于精准打击肺癌细胞的“阿喀琉斯之踵”——驱动基因。由于不同的驱动基因对肺癌的驱动能力不一样，所以我们从上表中也可以看到，不同驱动基因靶向抑制的效果也不一样。

比如HER2靶点，就像是一个弱小的对手，靶向抑制所实现的中位控制时间往往不足6个月。因此，在面对HER2突变的肺癌患者时，医生们通常不会优先选择靶向治疗的方案。

相比之下，KRAS G12C、MET、BRAF V600E、EGFR、RET、ROS1和ALK等靶点则更为强劲。

EGFR虽然是目前亚州女性突变率最高的驱动基因，靶向药也存在很多种选择，但其实，它的驱动能力并不是最强的。这也就解释了为什么很多磨玻璃样的早期肺癌带着EGFR的驱动，但发展却非常缓慢。

反观ALK突变，无愧于驱动基因的霸主地位，其“钻石突变”的称号确实实至名归。在目前公开发表的数据中，三代ALK靶向药的中位控制时间因随访时间不够而无法预估，生存曲线一直“坚挺”，足以证明其优秀的疗效。

而以往曾经因突变率较低而被忽视的RET和ROS1，也在靶向治疗中取得了不俗的成绩，从侧面说明了它们对肺癌的驱动能力。

在真实世界中，郑医生接诊的ALK、RET、ROS1突变的肺癌患者，病灶多为实性，罕见磨玻璃，这也从侧面反映了上述靶点的侵袭性。它们能让病灶在早期就具备完整的侵略性，不受磨玻璃的束缚，并且迅速发展。

不同药物的控制时间不同

靶向药的发展，就像战斗机的不断升级换代。

一代药是最初始的版本，二代药在一代药的基础上进行改造，而三代药则在二代药的基础上进一步优化。通常来说，更新、更高代次的靶向药往往具备更好的治疗效果。

以EGFR靶向药为例，一代药的普遍控制时间约10个月左右。而到了三代药，如奥希替尼、伏美替尼、阿美替尼和贝福替尼，其控制时间基本都能达到20个月的水平。

然而，我们不能简单地通过控制时间来评判药物的好坏。比如奥希替尼的一线控制时间为18.9个月，伏美替尼为20.8个月。但我们并不能就此断定伏美替尼就一定优于奥希替尼，因为两者之间并没有进行头对头的比较。

就像在军事领域，歼10C曾被西方媒体认为不如法国的阵风战机，但在实战中，歼10C的出口版却让阵风战机败下阵来。

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这说明，单方面的数据永远只是数据，只有头对头的比较才能真正揭示药物的优劣。

KRAS G12C：未来可期

从目前的数据来看，肺癌的未来治疗方向似乎已经初现端倪。

针对KRAS G12C的靶向药氟泽雷塞和格所雷塞，已经在二线应用中取得了接近10个月的控制时间。这意味着，一旦这些药物应用到一线治疗，疾病控制时间有望突破10个月。

届时，KRAS G12C突变的肺癌患者或许将迎来靶向治疗的新曙光，治疗指南也可能会因此改写。

然而，目前KRAS G12C用于一线治疗的数据尚不成熟，仍需优先考虑化疗联合免疫的方案。

在靶向治疗的道路上，我们不能被单兵作战的数据所束缚，而应着眼于设计体系作战的新联合方案。

每一种靶向药都有其功效上限，但联合治疗往往能带来更大的惊喜。在联合治疗的基础上，进一步开展降期治疗，有望巩固优势，实现更显著的缩瘤效果。

靶向的耐药，并不代表生命即将进入倒计时，因为医学的进步从未停止。

曾经，我们非常笃定地认为TP53基因靶点难以成药，然而现在，针对该靶点的多个药物研发工作正在展开，涵盖小分子药物、免疫治疗、基因治疗等多个领域。

曾经，KRAS基因被视为“不可成药”的禁地，但时至今日，针对KRAS G12C靶点的靶向药不仅在二线治疗中崭露头角，其一线治疗的临床试验也正在紧锣密鼓地推进。

这充分说明，在新药不断涌现的浪潮中，我们有理由期待更多联合治疗方案的出现，有望实现更显著的肿瘤缩小效果，进而带来更有力的降期治疗成果。

最终，这一切努力都将汇聚成对肿瘤的致命一击，这不仅是数据上的飞跃，更是治疗理念的深刻变革。

如今的我们，手握多种治疗手段，正从传统的“狙击手单兵作战模式”，迈向“海陆空协同作战模式”。

毫无疑问，我们正在重塑肺癌治疗的规则。

医学的进步，从来不是凭借某个天才的灵光乍现，而是无数科研团队在漫长岁月里，持续构建和完善治疗体系的成果。

当我们深入基因层面，破译肿瘤的复杂密码；当我们在细胞通路中，精心布局并精准打击；当多学科治疗手段协作，形成一个完整闭环，一场新时代的癌症攻防战已然打响，让我们拭目以待。

内容来源:郑正有词话肺癌

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介入小崔哥

崔伟医学博士

广东省人民医院 微创介入科

• 擅长肺结节与肺癌、原发性肝癌和转移性肝癌、梗阻性黄疸（胆管癌、胰腺癌等）、胃癌、结直肠癌、血管瘤、子宫肌瘤等良恶性肿瘤的微创介入（灌注化疗、栓塞、消融、粒子、支架、滤器、输液港等）与综合治疗（化疗、靶向、免疫等）

• 微信公众号“介入小崔哥”创立人

• 火爆全网的“肿瘤思维导图”主编

• 荣获2021、2022年度“年度好大夫”称号

• 广东省器官医学与技术学会肿瘤精准医学专业委员会 常务委员

• 岭南血管瘤血管畸形联盟 常务理事

• 广东省基层医药学会呼吸介入诊疗专委会 委员
  

• 《中华介入放射学电子杂志》 通讯编委

• 主持国家自然科学基金青年项目一项

• 荣获广东省医学科技进步二等奖一项

• 曾多次受邀参加国内外学术会议，在北美放射学年会（RSNA，专业领域top1）等会议进行口头报告
  

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