复方多组学思路1区: 多组学分析探索泽泻汤调节阿尔茨海默病的机制

【写在前面】：本期推荐的是由广州中医药大学科技创新中心等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示泽泻汤调节阿尔茨海默病的机制。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Exploring the mechanism by which Zexie Tang regulates Alzheimer's disease: Insights from multi-omics analysis

背景

神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD），其特征是认知功能的逐渐下降。调节小胶质细胞代谢重编程为阿尔茨海默病提供了一条有前景的治疗途径。先前的研究表明，泽泻汤（ZXT）具有神经保护作用，可以改善认知障碍，但其潜在机制尚不清楚。

目的

本研究旨在通过多组学方法研究ZXT改善AD小鼠认知功能的疗效，并探讨其在调节小胶质细胞代谢重编程中的潜在作用。

方法

通过行为评估来评估ZXT对APP/PS1小鼠认知功能的影响。进行H&E、尼氏和硫黄素S染色，以评估ZXT对脑病理的影响。采用包括转录组学、肠道微生物群分析和代谢组学在内的多组学方法来阐明ZXT的作用机制。RT-qPCR、免疫印迹和免疫荧光用于验证ZXT对糖脂代谢、神经炎症和AMPK-mTOR-HIF1α通路的影响。

结果

ZXT能有效预防认知缺陷，减少海马神经元凋亡，减少Aβ斑块沉积。转录组学分析显示，ZXT参与免疫系统过程和代谢过程，并对小胶质细胞具有特异性细胞反应。此外，ZXT调节脑代谢物和肠道微生物群的组成和功能。我们的研究表明，ZXT对糖脂代谢有积极影响，并减轻了神经炎症，这与大脑中的AMPK-mTOR-HIF1α通路有关。

结论

我们的研究结果表明，ZXT可能通过调节肠道微生物群和增强脑能量代谢来缓解APP/PS1小鼠的认知缺陷。ZXT通过调节涉及AMPK-mTOR-HIF1α途径的小胶质细胞代谢重编程来调节糖脂代谢和神经炎症。

图文摘要

【前言】（本部分有误，不好意思）

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，其特征是渐进性软骨退化和软骨下骨重塑。随着全球发病率的迅速上升，骨性关节炎是一项重大的公共卫生挑战，影响着全球2.4亿多人，严重损害了行动能力和生活质量。在中国，膝关节骨性关节炎（KOA）影响约10%的女性和6%的男性，给生活质量和医疗成本带来了沉重负担。病理学上，OA涉及破坏关节稳态的机械和生物过程的复杂相互作用。在疾病进展过程中，基质包埋的成骨细胞对膝关节的机械变化做出反应，协调破骨细胞的发生和功能。这导致软骨下骨中破骨细胞过度活化，骨吸收过度，随后关节软骨退化。值得注意的是，骨性关节炎的进展是不可逆转的，目前还没有治愈性的治疗方法。

中医药因其潜在的治疗应用而受到越来越多的关注。补气通络胶囊（BQTL）等草药制剂已显示出抗炎和抗氧化特性。BQTL是广州中医药大学附属第一医院的一种医院制剂，用于治疗疼痛、神经损伤和心血管疾病已有50多年的历史。由黄芪、人参、当归、川芎、地龙等药材组成。在中医理论中，BQTL被认为可以促进血液循环，扩张血管，增强“气血”循环。通过其抗炎和抗氧化特性，它被用于促进轴突再生和治疗心脑血管疾病。然而，其在预防OA骨破坏方面的潜在作用尚未确定。

在这项研究中，我们使用ACLT诱导的大鼠模型研究了BQTL对OA的治疗作用和机制。我们评估了含BQTL血清（BQTLS）对RANKL刺激的体外破骨细胞生成和ROS产生的影响。此外，我们通过网络药理学、分子动力学模拟和深入的血液蛋白质组学确定了BQTL的潜在活性成分和关键靶点。UHPLCHRMS和LC-MS用于检测BQTL和BQTLS中的活性成分，而表面等离子体共振（SPR）用于研究主要活性成分与关键途径靶点之间的相互作用，包括RAGE和下游MAPK/NF-κB信号传导。这些发现为BQTL治疗OA的机制提供了见解，并支持其作为疾病改善疗法的潜力。

【结果部分】

1.ZXT提取物主要化学成分的鉴定。

2.ZXT保护APP/PS1小鼠免受认知缺陷。

3.ZXT改善APP/PS1小鼠海马神经元凋亡并减少Aβ斑块沉积

4.ZXT改变APP/PS1小鼠脑组织基因表达水平。

5.ZXT调节APP/PS1小鼠脑代谢产物。

6.ZXT调节APP/PS1小鼠肠道微生物群的结构和功能。

7.ZXT改善APP/PS1小鼠脑内糖脂代谢。

8.ZXT改变APP/PS1小鼠脑内糖脂代谢。

9.ZXT改善APP/PS1小鼠大脑的神经炎症。

10.ZXT对APP/PS1小鼠脑AMPK-mTOR-HIF1α信号通路的影响。

11.ZXT调节AMPK-mTOR-HIF1α驱动的小胶质细胞代谢重编程改善APP/PS1小鼠认知障碍的机制示意图。

【结论与讨论】

ZXT可以通过AMPK-mTOR-HIF-1α途径动态调节脑组织中的糖脂代谢，促进小胶质细胞代谢重编程。这种代谢重编程有助于缓解AD模型动物的学习和记忆功能障碍。这些发现为小胶质细胞代谢重编程与认知障碍之间的关系提供了潜在的见解，将ZXT确定为阿尔茨海默病的一种有前景的治疗策略。

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