1区-IF13.0：山东大学+济南大学团队揭示款冬酮靶向KEAP1调节Nrf2-NF-κB-NLRP3轴抑制肺部炎症

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一项重大的全球健康挑战，其特点是发病率和死亡率高。COPD的发病机制很复杂，涉及氧化还原失衡、炎症、蛋白酶失衡和纤维化，所有这些都对药物开发提出了重大挑战。炎症在这些病理过程中起着核心作用。此外，肺部炎症的严重程度与COPD进展呈正相关，因此抗炎策略对治疗至关重要。

天然产物是药物发现的重要来源。在中医（TCM）中，款冬花（Farfarae Flos，FF）已被广泛用作COPD的治疗剂。然而，其特异性生物活性化合物和潜在机制尚不清楚。作者之前的研究证实了款冬花提取物有效缓解香烟烟雾（CS）诱导的肺部炎症，但治疗成分和机制仍然未知。研究其治疗成分和机制将揭示使用FF治疗COPD的合理性，并提供新的先导分子和靶点。

本研究旨在确定FF对抗COPD的生物活性成分，并阐明其治疗靶点和机制。

2025年7月13日，山东大学沈涛、济南大学张华团队在J Adv Res（IF=13.0）上发表了题为“Tussilagone attenuated cigarette smoke-induced chronic obstructive pulmonary disease through regulating Nrf2 and NF-κB/NLRP3 inflammasome via directly targeting cysteine 434 of KEAP1”的文章，揭示款冬花活性成分款冬酮（Tussilagone,TUS）通过直接靶向KEAP1的半胱氨酸434调节Nrf2和NF-κB/NLRP3炎性小体，减轻香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺病。

Highlights

1）款冬酮（TUS）是一种来自FF的倍半萜类化合物，被发现可有效治疗COPD；

2）TUS直接靶向KEAP1，KEAP1被证明是COPD的药理学靶点；

3）Cys434 被鉴定为KEAP1 Kelch结构域中的第一个变构调节位点；

4）TUS通过调节Nrf2-NF-κB-NLRP3来抑制肺部炎症。

Graphical abstract

主要内容

1）基于基于FF对COPD的治疗潜力，作者通过对FF的成分进行了高通量筛选，从而确定了款冬酮（Tussilagone,TUS）作为一种有效的抗COPD的关键的生物活性成分。

2）利用生物素标记的探针方法开展pulldown+MS实验，Kelch样ECH 相关蛋白1（KEAP1），核因子红细胞2相关因子2（Nrf2）的泛素E3连接酶，被确定为TUS的直接靶点。

3）从机制上讲，TUS通过与KEAP1 Kelch 结构域中半胱氨酸434 （Cys434）的共价修饰激活KEAP1-Nrf2轴，Cys434是 KEAP1的一种新型高反应性半胱氨酸变构调节位点。

4）TUS介导的Nrf2激活进一步抑制核因子 kappa-B（NF-κB）和NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎性小体的激活，从而减轻COPD中的肺部炎症。

TUS通过结合KEAP1的Cys434对抗COPD机制

总结

TUS被确定为一种有前途的COPD治疗天然先导分子，靶向KEAP1激活Nrf2，抑制氧化应激和炎症。KEAP1被证明是COPD药物开发的有效靶点。此外，Cys434被证实为 KEAP1 的Kelch结构域中的第一个高反应性半胱氨酸。

文献链接

https://doi.org/10.1016/j.jare.2025.07.019

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