地达西尼的革新性潜力：从分子机制到临床实践——对食欲素拮抗剂治疗范式的挑战

失眠作为一种常见的睡眠障碍，全球约10%-30%的成年人受其困扰，在中国成年人群中发病率高达38.2%，影响患者总数近3亿人。其核心症状包括入睡困难（睡眠潜伏期超过30分钟）、睡眠维持障碍（夜间觉醒≥2次）、早醒及日间功能障碍，严重影响生活质量并增加多种健康风险。

传统失眠治疗药物如苯二氮䓬类药物(BZDs)和非苯二氮䓬类药物(non-BZDs)虽然广泛使用，但存在明显的局限性：包括成瘾风险、耐受性发展、日间残留效应（如嗜睡、认知障碍）、肌肉松弛导致的跌倒风险，以及对呼吸功能的抑制。这些局限性推动了对新型、更安全失眠治疗药物的研发需求。

近年来，失眠治疗领域出现两种创新机制药物：GABAA受体部分激动剂（以地达西尼为代表）和双食欲素受体拮抗剂（DORAs，如达利雷生、苏沃雷生）。其中，地达西尼作为中国16年来首个获批的失眠治疗创新药（2023年11月NMPA批准上市），通过独特的“部分激动”机制提供了一种平衡疗效与安全性的新选择。

地达西尼的创新性作用机制

地达西尼（商品名：京诺宁®）是一种全球首创的GABAA受体部分正向别构调节剂，选择性作用于GABAA受体的α1亚基。与传统苯二氮䓬类药物对GABAA受体的完全激动不同，地达西尼采用部分激动机制，通过适度增强GABA介导的氯离子内流，产生抑制神经元兴奋性的效果，从而促进睡眠，同时避免过度抑制中枢神经系统。

这种机制优势体现在：

• 维持生理睡眠结构：与传统药物改变睡眠阶段比例不同，地达西尼在促进睡眠的同时基本保持正常的慢波睡眠和REM睡眠结构。

• 降低过度抑制风险：部分激动特性避免了深度抑制导致的认知功能损害及呼吸抑制风险，显著提高安全性。

• 减少受体过度下调：理论上可降低长期使用导致的耐受性和依赖性风险。

表1：地达西尼关键药理学特性概览

特性

参数

临床意义

作用靶点

GABAA受体α1亚基部分激动剂

避免过度抑制，减少耐受性风险

达峰时间(Tmax)

≈1小时

快速起效，适合入睡困难患者

半衰期(t½)

4小时

降低次日残留效应风险

主要代谢途径

FMO/UGT酶系

药物相互作用风险低

推荐剂量

2.5mg/次，睡前服用

安全性高，适合短期按需使用

临床疗效与安全性数据

地达西尼的疗效和安全性在一项由中国77家中心参与的大规模Ⅲ期临床试验中得到充分验证。该研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，纳入546例慢性失眠患者，评估2.5mg地达西尼治疗两周的效果。

研究结果显示：

• 客观睡眠参数显著改善（基于多导睡眠图PSG监测）：

• • 总睡眠时间(TST)较安慰剂组增加31.68分钟；

  • 睡眠潜伏期(LPS)缩短6.46分钟；

  • 睡眠效率(SE)提高5.55%；

  • 入睡后觉醒时间(WASO)减少20.16分钟。

• 主观睡眠体验全面优化：

• • 主观总睡眠时间(sTST)增加18.33分钟；

  • 主观入睡后觉醒时间(sWASO)减少14.60分钟；

  • 失眠严重指数(ISI)显著改善。

地达西尼的安全性表现优异，是其区别于传统药物的关键优势：

• 不良反应轻微且短暂：最常见不良反应为头晕（轻度为主），未报告与药物相关的严重不良事件或死亡。

• 低依赖风险：在为期3天的安慰剂导出期，未观察到显著的反跳性失眠或戒断症状。

• 无呼吸抑制：不抑制呼吸中枢，适用于轻中度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)或COPD合并失眠患者（需在医生指导下使用）。

• 认知功能保护：研究显示，与苯二氮䓬类药物相比，地达西尼对次日认知功能（如记忆力、注意力）影响显著减小。

与食欲素受体拮抗剂的深度比较

食欲素受体拮抗剂（DORAs）是近年来另一类重要的失眠治疗新药，包括苏沃雷生、达利雷生及莱博雷生。

苏沃雷生尚未在中国大陆上市，但2023年7月被列入国家第二类精神药品目录。莱博雷生于2025年5月27日获NMPA批准上市，达利雷生于2025年6月17日获NMPA批准上市，用于治疗成人入睡困难和/或睡眠维持困难。

以下从多维度比较地达西尼与DORAs的差异：

表2：地达西尼与食欲素受体拮抗剂关键特性对比

特性

地达西尼

食欲素受体拮抗剂（以达利雷生/苏沃雷生为代表）

比较优势

作用机制

GABAA受体α1亚基部分激动剂

双OX1R/OX2R拮抗剂

机制互补：地达西尼快速促眠，DORAs调节觉醒驱动

半衰期

短(≈4小时)

苏沃雷生长(≈12小时)；达利雷生中(≈8小时)

地达西尼次日残留效应风险更低

推荐服药时机

睡前或夜间醒来后（需确保剩余睡眠时间≥4h）

仅睡前固定服用

地达西尼使用更灵活，适合夜间易醒患者

代谢途径

FMO/UGT为主

CYP3A4为主

地达西尼药物相互作用风险低，尤其适合联用CYP3A4抑制剂/诱导剂患者

中国人群数据

基于中国患者的Ⅲ期研究

欧美数据为主（达利雷生中国Ⅲ期进行中）

地达西尼中国人群证据更充分

特殊人群适用性

轻中度OSA/COPD患者可用

需谨慎（尤其长半衰期品种）

地达西尼呼吸安全性更优

临床应用场景与指南推荐

地达西尼通过精准调节 GABAA 受体，在疗效、安全性及日间功能保留方面显著优于传统苯二氮䓬类药物，并在起效速度、睡眠结构优化等方面展现出对比食欲素受体拮抗剂的独特优势。

地达西尼被《中国成人失眠诊断与治疗指南（2023 版）》列为短期治疗的一线选择（A 级证据，I 级推荐），尤其适用于入睡困难、睡眠维持障碍及需保留日间功能的患者（如司机、白领）。对于合并焦虑或轻度抑郁的失眠患者，其 GABA 调节机制可能同时缓解情绪症状，而食欲素受体拮抗剂在此类人群中的效果尚不明确。

随着地达西尼临床应用经验的积累和循证证据的丰富，该药有望重塑失眠药物治疗格局，为更多患者提供兼顾高效与安全的个体化治疗方案，最终改善失眠人群的生活质量及长期健康结局。

主要数据来源：《中国成人失眠指南（2023版）》，国家药监局批准公告，药品说明书，《中国临床药理学杂志》等。

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