Cell系列综述：干细胞衰老的五大标志

编译丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

体细胞干细胞，通常被称为成体干细胞，通过稳态更新维持组织，并通过再生反应修复组织。因此，这些干细胞群体必须进化出维持自身活力的机制，以适应其维持的组织在不同生物体中的不同寿命。然而，随着不同寿命的生物体的衰老，这些干细胞功能的衰退在组织稳态受损以及对损伤或疾病的再生能力下降方面表现得十分明显。

近日，加州大学洛杉矶分校、斯坦福大学和贝勒医学院的研究人员在 Cell 子刊Cell Stem Cell上发表了题为：Hallmarks of stem cell aging 的综述论文。

该综述系统性描述了可用来表征干细胞衰老的五个关键标志—— 1）静息深度（depth of quiescence），2）自我更新倾向（self-renewal propensity），3）子代细胞命运（fate of progeny），4）再生修复能力（resilience），5）群体异质性（population heterogeneity）。并进一步探讨了这些标志的变化如何导致干细胞功能的衰退。这些特征不仅为衰老过程提供了见解，而且为旨在恢复干细胞功能和延长组织健康寿命的治疗策略提供了有前景的目标。

随着生物体的衰老，成体干细胞逐渐丧失维持组织稳态和支持再生的能力。尽管与已分化的子代细胞相比，干细胞在一定程度上免受某些细胞衰老机制的影响，但它们仍然容易受到内在和外在压力的影响。

在这篇综述中，研究团队描述了可用来表征干细胞衰老的五个关键标志——1）静息深度（depth of quiescence），2）自我更新倾向（self-renewal propensity），3）子代细胞命运（fate of progeny），4）再生修复能力（resilience），5）群体异质性（population heterogeneity）。

表征干细胞衰老的五个主要特征

这五个关键标志，在干细胞从静息状态向分化阶段推进的经典谱系进程中发挥着核心调控作用，可用来表征干细胞的衰老，并进一步探讨了这些标志的变化如何导致干细胞功能的衰退。这些标志不仅为衰老过程提供了见解，而且为旨在恢复干细胞功能和延长组织健康寿命的治疗策略提供了有前景的目标。

年轻的干细胞功能

干细胞静息状态随年龄变化而产生的改变

干细胞自我更新能力随年龄的变化

年龄相关的干细胞子代命运变化

干细胞异质性随年龄的变化

干细胞衰老的研究领域发展迅速，与更广泛的衰老生物学领域取得的显著进展同步。如今，人们已从干细胞功能及其参与组织修复的环境层面，理解了老年人受损组织再生能力受损的表型特征。尽管该综述重点关注了干细胞衰老的标志，但局部和全身环境以及免疫系统随年龄变化的改变显然在所有再生过程中都发挥着关键作用。

在干细胞衰老的研究中，其中一个挑战在于缺乏对细胞年龄的分子定义。尽管包括各种“衰老时钟”在内的生物标志物被用于评估体细胞的生物学年龄，但这些标志物如何记录细胞本身的年龄仍不清楚。近期的研究表明，干细胞的衰老速度可能与它们所处的组织不同。因此，可能有必要开发针对所考虑的干细胞群体的衰老生物标志物，这些标志物能够记录分化细胞与干细胞之间细胞年龄的差异。这种做法在针对能够补充体细胞组织的干细胞开发衰老干预措施时可能会很有用。

细胞年龄缺乏明确的分子决定因素，这使得评估细胞的衰老及其“返老还童”变得困难。如上所述，有许多干预措施和治疗方法能够恢复衰老干细胞的年轻特性，但这些措施在多大程度上属于真正的返老还童，将取决于定义年轻干细胞的分子和功能特征。到目前为止，评估不同组织中干细胞功能的常用方法是干细胞的增殖和分化能力，这通常通过碱基类似物的掺入、谱系追踪和标志物分析来测量。该领域当前的挑战和机遇包括开发复杂的体内成像方法，直接在组织中可视化干细胞的动态变化，以及人工智能方法。人工智能的出现为构建干细胞的基础模型和更通用的衰老时钟提供了机会，包括空间衰老时钟或基于转录组学以外的模式（例如蛋白质组学、代谢组学、基于图像等）的时钟。这类机器学习模型，尤其是那些基于干细胞功能进行训练的模型，应当特别擅长识别出适用于不同组织和物种的干细胞再生方法。

最后，由于衰老的干细胞可能在功能上得到增强而无需恢复到年轻时的分子状态，因此，了解细胞“返老还童”干预措施的分子基础以及衰老时钟在评估这些干预措施中的价值将至关重要。此外，确定这些“返老还童”干预措施干预措施的持久性也将十分有趣，即它们能否永久性地增强干细胞的功能，以及它们对组织和生物体的整体影响。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00226-7