上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
整合应激反应（Integrated Stress Response，ISR）是一种保守的应激反应，可维持真核细胞的内环境稳定。调节整合刺激反应（ISR）对包括病毒感染、癌症和神经退行性疾病在内的多种疾病具有治疗潜力，但目前鲜有已知化合物能够在无毒副作用的情况下实现这一调节。
2025 年 7 月 11 日，Broad 研究所JamesCollins教授、Integrated Biosciences 公司的FelixWong、MaxwellWilson等人在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators 的研究论文【1】。
该研究将光遗传学技术用于药物发现，开发了一个用于发现能够选择性调节整合刺激反应（ISR）的化合物的光遗传学平台，筛选出了能够选择性消除在各种应激压力条件下具有高 ISR 的细胞的化合物，这些化合物在体外和小鼠体内均表现出广谱抗病毒活性。
Felix Wong博士
Felix Wong，2019 年在哈佛大学获得物理学博士学位，此后在JamesCollins教授进行博士后研究，2023 年底，作为第一作者，在Nature发表论文，利用 AI 发现了全新的抗生素类型【2】。2022 年，他作为联合创始人创立了抗衰老公司 Integrated Biosciences，该公司致力于利用人工智能、合成生物学和光遗传学开发下一代疗法，以治疗癌症、阿尔茨海默病和糖尿病等年龄相关疾病，以及治疗衰老本身。
在这项最新研究中，研究团队展示了一个用于发现能够选择性调节整合刺激反应（ISR）的化合物的光遗传学平台。
双链 RNA 依赖的蛋白激酶 R（PKR）是整合应激反应（ISR）的关键传感器之一，通常在病毒感染等应激压力下被激活。研究团队使用光遗传学诱导，模拟了病毒感染中 PKR 的自然激活和聚集，引发了 ISR 介导的细胞死亡，从而能够对 370830 种化合物进行高通量筛选，进而确定了在不同的细胞类型和应激源中，在没有细胞毒性的情况下增强细胞死亡的化合物。
机制研究表明，这些化合物可上调激活转录因子-4（ATF4），使细胞对压力和细胞凋亡更敏感，并确定了GCN2为分子靶点。
此外，这些化合物还具有抗病毒活性，其中一种化合物在单纯疱疹病毒感染小鼠模型中降低了病毒滴度。构效关系和毒理学研究凸显了优化治疗效果的机会。
该研究的亮点：
一种光遗传学平台可特异性诱导整合应激反应（ISR）；
该平台能够对 370830 种化合物进行高通量筛选；
已鉴定的化合物能够选择性消除在各种应激压力条件下具有高 ISR 的细胞；
这些化合物在体外和小鼠体内均表现出广谱抗病毒活性。
总的来说，这项研究展示了一种用于药物发现的光遗传学方法，并引入了具有治疗潜力的 ISR 增效剂。
论文链接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
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