中国学者连发4篇Cell论文，登上Cell期刊封面

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近日，由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、华大生命科学研究院、基因组多维解析技术全国重点实验室、华中科技大学苏州脑空间信息研究院等国内外 30 多家科研机构组成的超 300 人的科研团队，在国际顶尖学术期刊Cell（4篇）及其子刊Neuron（4篇）、Developmental Cell（2篇）集中刊发了 10 篇脑图谱研究论文。

该系列研究成果于 7 月 10 日在 Cell Press 官网以专题形式隆重推介，并登上Cell期刊封面。同时，Cell还刊发了一篇由该项目团队撰写的评述文章，系统总结了系列成果的科学发现与未来方向。

这些研究揭示了小鼠和灵长类动物大脑中多种细胞类型及其连接情况，封面图片展示了一只猕猴凝视着繁星点点的宇宙，其中星座勾勒出大脑的轮廓。

本文重点介绍其中发表在Cell期刊的 4 篇研究论文。

全球首个猕猴屏状核多模态图谱，揭秘意识产生的关键脑区

论文题目：Single-cell spatial transcriptome atlas and whole-brain connectivity of the macaque claustrum

屏状核通过与众多脑区的连接来协调大脑功能，但其分子和细胞组织结构仍不清楚。该研究对 227750 个猕猴屏状核细胞进行单核 RNA 测序，鉴定出了 48 种转录组定义的细胞类型，其中大多数谷氨酸能神经元与岛叶深层神经元相似。对猕猴、狨猴和小鼠转录组的比较揭示了猕猴特有的细胞类型。在 67 个皮层和 7 个皮层下区域注射逆行示踪剂，确定了四个具有不同逆行标记屏状核神经元分布区。对全脑连接性和单细胞空间转录组的联合分析表明，这些四个区域中谷氨酸能细胞（而非 GABA 能细胞）类型的组成不同，它们优先与特定脑区连接，且具有明显的同侧偏好。在腹侧与背侧屏状核区域中，几种猕猴特有的谷氨酸能细胞类型分别选择性地投射到两个功能相关的区域——内嗅皮层和海马体与运动皮层和壳核。这些数据为阐明屏状核多样功能背后的神经元组织提供了基础。

总的来说，该研究通过整合单细胞核转录组、时空组和联接组学数据，首次构建了非人灵长类屏状核的多模态图谱，研究人员可以结合多组学数据，实现对这个大脑“信息枢纽”从分子、空间到神经连接的系统解析。该图谱不仅填补了灵长类脑区研究的空白，也为多组学融合解析复杂脑功能提供了新模式，为理解意识本质、探索脑疾病机制奠定基础。

论文作者：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心/上海脑科学与类脑研究中心沈志明、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所 Henry Kennedy、临港实验室魏武、华大生命科学研究院刘龙奇、腾讯生命科学实验室姚建华为论文共同通讯作者。华大生命科学研究院雷莹、中国科学院上海营养与健康所刘羽暄、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心和临港实验室王明礼、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心袁妮妮、法国国家卫生与医学研究院干细胞与脑研究所侯玉洁、华大生命科学研究院丁灵君、朱志勇、腾讯生命科学实验室吴子涵、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心李超为论文共同第一作者。

猕猴前额叶单神经元投射谱，揭示灵长类大脑特有连接规律

论文题目：Single-neuron projectomes of macaque prefrontal cortex reveal refined axon targeting and arborization

大脑皮层的扩张赋予了灵长类动物高级的认知功能，而全脑单神经元投射分析有助于阐明其潜在的神经回路机制。在这项新研究中，研究团队为猕猴的前额叶皮层（PFC）重建了 2231 个单神经元投射图谱，并确定了 32 种基于投射图谱的内侧脑叶、锥体束和皮层丘脑神经元亚型。每种亚型在前额叶皮层（PFC）内胞体分布的形态、轴突投射的特征模式以及在靶区的亚区特异性斑片状终末树突分布方面均表现出独特性，并标注了其可能的功能。此外，研究团队还在前额叶皮层中识别出了一个子域连接网络以及大量的局部轴突。与小鼠相比，猕猴的前额叶皮层投射组在目标区域表现出相似的终末树突分布梯度，但目标特异性更高、侧支更少，且脑体积标准化的树突也更小。因此，全脑单轴突猕猴投射组揭示了高度精细的轴突靶向和树突形态，为灵长类动物复杂脑功能的结构基础提供了关键见解。

总的来说，该研究不仅揭示了灵长类大脑如何演化出高级认知功能的潜在结构基础，也为探究精神疾病的神经根源提供了新思路，对人类的大脑功能研究也具有十分重大的推动作用。该研究还能够为未来设计人工智能系统提供生物学灵感，有助于启发类脑计算等相关领域的进一步探索。

论文作者：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心严军研究员、徐春研究员、沈志明研究员及华中科技大学苏州脑空间信息研究院杨孝全教授为论文共同通讯作者，严军课题组副研究员苟凌峰、博士生王彦智为论文共同第一作者。

世界首次，实现小鼠全身神经系统亚细胞级高清快速成像

论文题目：High-speed mapping of whole-mouse peripheral nerves at subcellular resolution

与哺乳动物大脑中尺度连接组学图谱绘制的迅速进展形成对比的是，由于身体大小和复杂性，外周神经系统（PNS）的类似图谱绘制一直颇具挑战性。在这项新研究中，研究团队展示了一种超高速小鼠全身亚细胞分辨率三维成像技术——blockface-VISoR，其具备优化的全身透明化工作流程，能够在 40 小时内以微米级分辨率对整个成年小鼠进行成像。对 Thy1-EGFP 小鼠单个脊髓纤维进行三维重建，揭示了沿腹侧和背侧支的感觉和运动投射具有明显的形态特征。免疫染色有助于全身交感神经及其分支的定位，突显其在四肢肌肉、骨骼和大多数内脏器官中的血管周围分布模式。病毒示踪技术阐明了迷走神经及其单根纤维的精细结构，揭示了其向各种器官投射的出人意料的路径。该研究开发的方法为全面理解构成人体生理机能和疾病基础的不同系统在细胞层面的相互作用提供了一种有效手段。

总的来说，该研究首创的高速成像技术，首次实现了对全身神经系统的高分辨率三维重建，并绘制了前所未有的精细外周神经图谱，将连接组学成功拓展至大脑之外，为解析周围神经调控网络及疾病机理研究提供了全新工具。

论文作者：中国科学技术大学毕国强教授、徐程特任副研究员、刘北明教授和祝清源高级工程师作为论文共同通讯作者。中国科学技术大学特任副研究员时美玉、博士生姚雨辰、王淼和硕士生杨琦为论文共同第一作者。

猕猴大脑细胞类型特异性增强子的鉴定及应用

论文题目：Identification and Application of Cell Type-Specific Enhancers for the Macaque Brain

用于监测和操控神经元活动的基因靶向方法在灵长类动物大脑研究中并未得到广泛应用，这主要是由于缺乏细胞类型特异性的靶向方法。在这项新研究中，通过猕猴大脑的单细胞 RNA 和 ATAC 测序结合体内筛选，研究团队确定了一组能够驱动特定细胞类型中靶向基因表达的大量增强子。这些增强子驱动的腺相关病毒（AAV）载体成功地以高特异性靶向了特定层的谷氨酸能神经元、γ-氨基丁酸能中间神经元亚型、星形胶质细胞和少突胶质细胞。跨物种比较表明，一些猕猴的增强子在不同物种间是保守且具有功能的，但猕猴中具有特定层靶向作用的增强子在小鼠中并未标记神经元，这突显了大脑顺式调控元件（CRE）在进化上的差异。研究团队还开发了基于重组酶（FRT/Flpo）的双增强子正交策略，进一步提升了增强子标记策略的特异性和灵活性。这些增强子-AAV 通过监测和操控猕猴视觉皮层的活动得到了验证，为剖析灵长类神经回路功能提供了宝贵的工具。

总的来说，该研究系统性地建立了灵长类大脑不同细胞类型特异性标记、神经活性调控及观测的工具集。该研究突破了传统转基因策略的局限，为深入探索灵长类脑结构、解析脑认知原理以及未来实现脑疾病的精准靶向治疗提供了完整且强大的分子遗传工具库，标志着灵长类脑科学进入了精准细胞类型研究新阶段。

论文作者：中国科学院脑智卓越创新中心/上海脑科学与类脑研究中心刘真研究员、脑智卓越中心孙怡迪研究员、临港实验室李昊研究员为论文共同通讯作者，刘真研究组博士研究生李灵、陆登宇、研究助理傅吉强、临港实验室/上海科技大学研究生黄奕铭为论文共同第一作者。

Cell期刊同期发表了来自蒲慕明院士的评述文章，文章指出，脑图谱技术的进步在识别多种细胞类型及其连接方面取得了重大进展。近期由介观脑图谱联盟发表在Cell、Neuron、Developmental Cell的研究论文，探讨了有关大脑组织、发育、进化和疾病的新见解，以及未来的研究方向。

绘制大脑介观图谱：从啮齿动物到灵长类动物

小鼠全脑单细胞空间转录组图谱

单神经元投射组揭示小鼠大脑中躯体感觉上行通路的组织结构

空间解析阿尔茨海默病海马图谱中的分子通路与诊断

单细胞分辨率下小鼠脑内出血的时空转录组图谱

哺乳动物下丘脑发育过程中细胞类型的转录保守性和进化差异性

基因组进化重塑了羊膜动物大脑中的细胞类型多样化

论文链接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00273-9

2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00639-7

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00673-7

4. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00742-1

5. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00679-8