5年50倍，Verona奇迹

文 | 氨基观察

这又是一个注定载入医药创新史册的故事。

2020初的Verona Pharma陷入了困境。这家成立15年的英国生物科技公司，股价跌至2美元，投资者信心几乎被消磨殆尽，而公司账上现金不足5000万美元，即将开展的COPD关键三期临床至少需要上亿美元资金。

在业绩电话会上，当时公司CEO语气还充满了迷茫和不确定。华尔街分析师表示：“Verona需要一个奇迹，比如一个高风险偏好的投资人给一大笔钱，或者FDA给出一个非常吸引人的三期临床指导方案，才能扭转困局。”

命运在半年后送来双重奇迹，FDA对Ensifentrine的三期试验设计亮起绿灯，同时顺利完成2亿美元融资。2022年，两项三期临床成功，2024年6月，FDA批准这款20年来首个新机制COPD吸入药物上市。

尽管如此，市场疑虑也未消，担心其打不过赛诺菲的度普利尤单抗、GSK的美泊利珠单抗。然而，Verona用持续超预期增长的销售额，让所有质疑者闭嘴。Ensifentrine上市后第一个季度的销售业绩便大超预期，2024年更是达到4226万美元。

2025年一季度，Ensifentrine销售额超7100万美元，环比增长95%，处方量超2.5万张，新患者启动量环比增长超过25%，且60%的处方是续方，这表明患者对Ensifentrine的依从性和满意度较高。

随着Ensifentrine的成功发射，这家成立于2005年的生物科技公司，终于彻底翻身，迎来了自己的爆发期。Verona股价从一年前的15美元/股左右，来到85美元/股左右。如今，更是被默沙东以107美元/股、总价100亿美元收入麾下。

这既是COPD这一适应症创造的奇迹，也反映了生物科技公司成长的规律。任何一家实现跨越式发展的biotech，与暴力美学相对的，总是长期主义的胜利。

而这样的胜利，在未来国内生物科技产业，相信也会间歇性上演。

20年，一款药

Verona 的成功并非一蹴而就，用20年磨一剑来形容，再恰当不过了。

Verona成立于2005年，次年公司收购了Rhinopharma Limited，获得了Ensifentrine。作为一家深耕在COPD领域的biotech，一直到目前，Verona都只有Ensifentrine这一款在研品种，只是在这一药物基础上开发不同的剂型以及不同的联用方式。

作为PDE3/4的小分子抑制剂，Ensifentrine独特的双重机制被认为是其成功的关键。其针对的是环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）家族的成员。其中PDE3在平滑肌上表达较多，抑制它可以对平滑肌进行有效的舒张；而PDE4主要和炎症反应高度相关。

事实上，在Verona之前，业内早已对PDE抑制剂进行了诸多探索。PDE酶在多种炎症细胞中表达，其抑制作用被认为能有效对抗哮喘和COPD等炎症性呼吸系统疾病。

口服PDE4抑制剂如罗氟司特，也已经获批用于部分重度COPD患者，但由于全身性副作用严重限制了临床应用。为了克服这些挑战，药企将目光投向了吸入型PDE抑制剂，希望通过局部给药来最大化肺部暴露，同时最小化全身副作用。

然而，这条道路充满了坎坷，无论是单一PDE4抑制剂还是早期的PDE3/4双重抑制剂，都面临着巨大的挑战。

比如GSK的256066，尽管体外效力极高，但在轻度COPD患者中未能检测到炎症标志物的统计学显著变化，最终于2012年从GSK的研发管线中消失。PDE3/4双重抑制剂方面，也未有成功被推进到后期临床的产品。

而由于Ensifentrine对PDE3的亲和力是PDE4亲和力的3700倍，因此，Ensifentrine的机制可以理解为舒张平滑肌作用为主，抗炎症作用为辅。

也就是说，其对PDE3和PDE4的抑制平衡上进行了优化，极大地提高了药物的有效性和安全性，从而在单一分子中实现多重治疗效果。正是在这样的背景下，Ensifentrine脱颖而出。

临床数据显示，在两项三期试验中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能测量方面显示出统计学和临床意义上的显著改善。更重要的是，Ensifentrine显著降低了中度至重度COPD急性加重率和风险（降低36%-43%），并且在整个试验过程中表现出良好的耐受性。

2024年6月，成功获得FDA的批准上市，成为20多年来第一种治疗COPD的新型吸入机制药物，由于开启逆袭之路。

战略破局之道

Ensifentrine作为公司唯一核心资产，其成功既源于分子设计的巧思，也得益于战略转型的决断。

事实上，5年前的Verona陷入了困境，尽管Ensifentrine的临床开发上取得了积极进展，并探索了多种剂型，但整体上其推进速度相对缓慢。

在资本市场眼中，公司已经成立15年，却仍未有产品进入三期临床，这导致投资者信心几乎被消磨殆尽，股价跌至2美元。同时，公司账上现金不足5000万美元，远不能支撑即将开展的COPD关键三期临床。

在2020年初的电话会上，当时公司的CEO也充满了迷茫和不确定。这种缓慢的推进速度和资本市场的局限性，为后续公司的领导团队更迭和战略调整埋下了伏笔。

转折点同样在2020年。管理层大换血，David Zaccardelli博士接任CEO后，组建了拥有丰富商业化经验的团队。这位曾带领Dova Pharmaceuticals成功出售的掌舵人，将公司从科研导向转向临床开发和商业落地。

随后，Tara Rheault、Christopher Martin等关键高管也陆续加入。前者在GSK拥有20多年的药物发现和后期临床开发经验，尤其在吸入型呼吸产品方面经验丰富，后者则在商业化层面有20多年的实战经验。

对Verona来说，这不仅是管理层的一次简单变动，更是公司战略方向和执行力的重大转变。因为，这在带来团队综合能力提升的同时，还带来了战略眼光和执行力的飞跃，确保公司在关键转型期的决策能够精准、高效地落地。

这种变化，首先体现在资本市场融资及对外战略合作层面。在FDA明确三期临床方案后，Verona于2020年7月成功完成了2亿美元的融资。

这笔钱对Verona至关重要。次年，Verona与优锐医药就Ensifentrine的大中华区权益达成合作，Verona获得4000万美元的预付款，其中包括2500万美元现金和价值1500万美元的优锐生物股权，此外还有最高1.79亿美元的里程碑款及销售分成。

2022年8月、12月，两项三期临床相继成功。在此期间，为了确保商业化顺利开展，Verona与Oxford Finance达成最高1.5亿美元债务融资协议。这笔资金采用分期提取设计：立即获得1000万美元，达到临床和监管里程碑后再分阶段提取剩余资金。并且，融资条款极具弹性，前36个月仅需支付利息，为公司赢得宝贵喘息空间。

2024年1月，Verona 又完成了一项债务融资，从牛津金融和Hercules Capital管理的基金中获得了高达4亿美元的资金。

没有资金后顾之忧的Verona，加速推动商业化布局，制定了周密的策略，并高效执行。在美国市场，Verona选择直接商业化雾化剂型的Ensifentrine。

按照公司的说法，其核心策略是聚焦于高处方量的医疗服务提供者（HCPs），特别是那些治疗大量COPD患者的医生。为此，公司组建了约120名员工的销售和现场报销团队，这些代表拜访约14500名HCPs，包括肺科医生、内科医生、初级保健医生、执业护士和医师助理。

并且重点针对高处方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了约120场专家教育项目。销售团队还积极参加了重要的全国和区域性肺病学会议，以支持产品上市。

而在可及性方面，Ensifentrine通过独家认证的专业药房网络进行分销，确保了产品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona还推动Ensifentrine纳入治疗指南，为其放量进一步铺平道路。

结合Ensifentrine自身的优势，如快速起效（给药后5分钟见效）、广泛适用性（无需生物标志物检测）、用药便捷（每日两次雾化吸入），上市后快速放量。2025年第一季度，净销售额达到7100万美元，环比增长95%。

处方量方面，一季度约有2.5万张处方被配发，新患者启动量环比增长超过25%。更重要的是，约60%的处方是续方，这表明患者对Ensifentrine的依从性和满意度较高。而自上市以来，已有约5300名医生开具了Ensifentrine处方，其中超过425名医生为20名以上患者开具了处方，这表明医生群体的广泛接受度和积极的处方习惯。

大单品潜质暴露无疑，也由此获得了默沙东的青睐。

价值百亿美元的启示

Verona满足了COPD领域关键的未满足需求，商业化取得了初步的成功。这是建立在扎实的临床数据、战略转型和有效的商业执行之上。

而进一步总结其成功的核心，则是：避开内卷，定义需求，建立统治。这种在新蓝海市场寻求突围的经历，对于国内外一众biotech的启示尤为深刻。

除了Ensifentrine，COPD 的新机制疗法还有2024年9月获批的IL-4R单抗度普利尤单抗和今年5月获批的IL-5单抗美泊利珠单抗。

Ensifentrine获批的适应症是“COPD成人患者的维持治疗”，从这一标签来看，看似是COPD全人群，但根据其两项III期患者基线数据，针对的主要是轻中度的COPD人群。

另两款单抗药物针对的则是联用ICS的双联或三联药物为背景治疗的中重度患者，主要终点是改善中度或重度急性加重风险。因此，Ensifentrine和这两款药物不存在竞争关系。这也是其上市后能够迅速放量的关键。

而默克内部评估则揭示更大潜力，美国约860万接受维持治疗的COPD患者中，50%在现有治疗下仍有持续症状，Ensifentrine的目标人群达430万。

更诱人的是联用前景，与市占率最高的LAMA药物联用已进入二期临床，若成功可能成为轻中度患者的标准疗法。

适应症拓展空间同样广阔。非囊性纤维化支气管扩张、囊性纤维化和哮喘的临床试验同步推进，干粉吸入剂和气雾吸入剂两种新剂型已进入二期开发。而默沙东尤其关注非囊性纤维化扩张，以及Ensifentrine与LAMA联用用于COPD的维持治疗。

而由于同靶点中，要么药物尚处于临床早期，要么适应症与之不同，这使得在很长一段时间内，Ensifentrine将独占全球市场。

根据SeekingAlpha的预测，Ensifentrine的年峰值销售额为21~36亿美元，考虑到默沙东强大的适应症拓展能力和商业化能力，Ensifentrine的上限势必更高。

Verona的故事告诉了我们，真正的创新从不在红海挣扎。毕竟，在红海市场，企业争夺的是份额；在新蓝海市场，企业定义的是规则。真正的创新不是追赶热点，而是把“边缘需求”变为“主流叙事”。

目前，国内遵循这一战略的biotech并不少见。所以，暴力美学的故事，相信也会在未来经常性上演。