JEV丨李宽钰团队揭示肠上皮细胞和巨噬细胞间铁代谢交互异常在炎症性肠病发展中的关键作用

炎症性肠病（ Inflammatory Bowel Disease, IBD ）是一类反复发 作 的复杂肠道疾病 ， 具体 病因 尚不明确 。 IBD 患者 多伴有 缺铁性贫血，但通常 用于 反映全身铁水平的血清铁蛋白 往往正常 或 异常增高。 有 研究 发现 ， 与未 受累 的肠道组织或健康 对照 相比， IBD 患者的炎 性 肠 段 中可见明显铁沉积 ； 模型小鼠 的受累 肠道内也有严重铁累积， 且 主要 沉积在 炎性 组织部位 。 局部铁累积与 系统性铁缺乏之间的矛盾 提示 铁代谢紊乱在 IBD 发生发展中扮演着重要的角色，但具体的分子机制 仍需深入探究。

今日， 南京大学李宽钰教授 团队 联合以色列 理工学院Esther Meyron-Holtz教授 在 Journal of Extracellular Vesicles 在线发表题为

Macrophages Internalize Epithelial‐Derived Extracellular Vesicles That Contain Ferritin via the Macrophage Scavenger Receptor 1 to Promote Inflammatory Bowel Disease

基于 IBD 患者 来源的肠道组织 与 DSS 诱导肠炎小鼠 模型 ， 作者发现 受累肠段中 铁 和铁蛋白 在 肠上 皮 中明显减少，而在 固有层 中显著 富集 的现象 。 进一步 通过构建肠上皮细胞与巨噬细胞特异性铁蛋白敲除小鼠 ，在 DSS 诱导肠炎模型 中 ， 作者 发现 仅 肠上皮铁蛋白缺失 可 缓解肠炎小鼠疾病表型 ， 并减少巨噬细胞及肠道 组织铁蛋白水平，而巨噬细胞铁蛋白缺失并不影响 巨噬细胞中铁蛋白富集及疾病进展 。这些结果提示巨噬细胞摄取 外 源铁蛋白。

作者团队通过 细胞实验发现炎症刺激后 ， 肠上皮细胞铁蛋白分泌水平明显增加 ，胞内铁蛋白减少。 结合免疫印迹、透射电镜、粒径分析及外 泌 体蛋白组学等方法 发现 铁蛋白在外 泌 体中显著富集。进一步 利用 Transwell 细胞 共培养和小鼠结肠上皮表达 Dendra2 融合铁蛋白示踪等方法 ， 在体内体外验证了肠上皮 通过外 泌体途径 分泌铁蛋白 并 向巨噬细胞转运的过程。 后续 作者团队通过检测外 泌 体处理后巨噬细胞的氧化应激 、炎症 以及极化表型分子标记水平等指标，结合 RNA-seq 结果发现摄取含铁蛋白的外 泌 体后，巨噬细胞氧化应激与炎症水平显著升高， 并 向促炎 表型 转换 ，这一变化的发生依赖于 高水平 的载铁 铁蛋白 H 亚基 。

接下来作者深入探究了巨噬细胞如何摄取肠上皮细胞来源的含有铁蛋白的外 泌 体 。利用 已发表的 IBD 患者和健康对照的结肠粘膜单细胞数据集与本研究中的 RNA-seq 结果 ， 均筛选 出 巨噬细胞清道夫受体 1 （ Macrophage scavenger receptor 1 ， MSR1 ） 表达水平在炎症条件下显著升高。通过 分别检测 IBD 患者、模型小鼠和细胞样本，作者发现 MSR1 的 mRNA 和蛋白水平在肠炎中均显著升高，且主要由巨噬细胞表达。 MSR1 敲减或 拮抗剂岩藻多糖处理均明显阻碍巨噬细胞对含铁蛋白外 泌 体的内化， 在 敲减细胞 内回补表达 MSR1 则可回复对外 泌 体摄取能力。作者利用 MSR1 拮抗剂岩藻多糖处理肠炎小鼠， 发现 肠炎 改善 的 同时观察到 巨噬细胞内铁蛋白水平降低。以上结果 均 说明 MSR1 是 巨噬细胞内化 来源于肠上皮细胞的 含 有 铁蛋白外 泌 体 的关键分子， 通过干预 MSR1 可改善肠炎 模型中局部铁的异常累积 并减轻 疾病表型。

综上所述， 作者发现 IBD 疾病 条件下 肠上皮细胞 通过 外 泌体途径 分泌载铁 铁蛋白 ；巨噬细胞通过 MSR1 摄取肠上皮细胞来源的铁蛋白， 加剧 细胞 氧化应激和炎症 激活； 阻断铁蛋白或 MSR1 均能 减轻 DSS 诱导肠炎模型小鼠组织损伤及疾病表型 。这些发现揭示了 IBD 疾病条件下受累 肠组织 局部 铁代谢紊乱 的发生机制及 病理生理学意义，并为未来临床治疗提供了潜在靶点。

南京大学 医学院 博士研究生 章文鑫为 本文第一作者。南京大学 李宽钰 教授 与以色列理工学院 Esther Meyron-Holtz 教授为共同通讯作者。该项研究得到 南京大学医学院附属金陵医院李毅 教授 、朱武生教授， 深圳理工大学周兵教授 及 墨西哥 Cinvestav 机构 Fanis Missirlis 教授 的帮助。

原文链接：https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jev2.70105

制版人：十一

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