不看表达，不看预后！复旦肿瘤揭示胰腺癌免疫抑制的表观代谢新机制

胰腺癌作为恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率仅为13%左右，免疫治疗耐药是临床面临的主要挑战。研究表明，代谢重编程和表观遗传改变在胰腺癌进展中起关键作用，但乳酸代谢产物如何通过表观遗传修饰调控肿瘤微环境免疫抑制的具体机制仍不清楚，特别是组蛋白乳酸化这一新型修饰在胰腺癌免疫逃逸中的作用尚未阐明。

2025年6月，复旦肿瘤医院虞先濬、施思团队在Gut杂志发表题为Histone lactylation-driven feedback loop modulates cholesterol-linked immunosuppression in pancreatic cancer的研究论文，创新性地提出“乳酸-H3K18la-ACAT2-MTCH2”正反馈循环驱动胰腺癌免疫抑制微环境的新机制，并开发首个ACAT2靶向PROTAC降解剂，为胰腺癌联合免疫治疗提供突破性策略。

为了研究胰腺癌中组蛋白乳酸化的作用，作者首先进行了全局乳酸化修饰组学分析，发现胰腺癌中 H3K18la修饰显著上调且与不良预后相关。 实验证实乳酸可剂量依赖性增强H3K18la，糖酵解抑制剂则降低其水平。通过CUT&Tag和RNA-seq联合分析，作者发现H3K18la特异性富集于ACAT2基因启动子区并激活其转录，揭示了乳酸代谢通过H3K18la表观遗传调控ACAT2表达的新机制。

接着，为了研究ACAT2的分子功能，作者通过免疫共沉淀和质谱分析，发现ACAT2与线粒体蛋白MTCH2相互作用，并能催化MTCH2的K100位点发生乙酰化，从而增强其稳定性。这些发现首次揭示ACAT2作为乙酰转移酶对线粒体蛋白的翻译后修饰调控作用。

进一步，为阐明ACAT2-MTCH2轴的代谢效应，作者进行了线粒体呼吸和乳酸测定实验，发现ACAT2或MTCH2敲除可恢复线粒体氧化磷酸化能力，同时降低乳酸产量。机制上，ACAT2通过稳定MTCH2抑制线粒体功能并促进乳酸生成，增加的乳酸又进一步促进H3K18la介导的ACAT2转录，形成正反馈循环。该循环在胰腺癌细胞中持续放大，导致显著的代谢重编程和乳酸积累，为肿瘤微环境酸化提供了分子基础。

通过研究ACAT2对肿瘤微环境的调控，作者发现ACAT2敲除显著减少M2型巨噬细胞浸润，同时增加CD8+ T 细胞活性和肿瘤抑制效果。机制研究表明，ACAT2促进胆固醇合成并富集于小细胞外囊泡（sEVs）中，这些胆固醇sEVs被巨噬细胞内化后，通过激活PI3K/Akt/STAT3通路诱导M2型极化。体内实验证实，阻断sEVs生成或胆固醇摄取可逆转ACAT2介导的免疫抑制，揭示了肿瘤细胞-免疫细胞间新的通讯方式。

最后， 基于ACAT2的促瘤机制，作者开发了特异性PROTAC降解剂AP1，可高效降解ACAT2并破坏其代谢-免疫调控网络。在动物模型中，AP1单药即显示出显著抗肿瘤效果，与抗PD-1联用更可协同增强CD8+ T 细胞功能，延长生存期。

本研究揭示胰腺癌中乳酸驱动的组蛋白H3K18la修饰通过上调ACAT2形成代谢-表观遗传正反馈循环，促进胆固醇富集的小细胞外囊泡分泌，诱导M2型巨噬细胞极化并抑制CD8+ T 细胞功能，最终导致免疫抑制性肿瘤微环境，而靶向降解ACAT2可显著增强抗PD-1治疗效果。