上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
在过去的十年里，铁死亡（ferroptosis）已被广泛认可为一种新兴的抗肿瘤治疗策略。与 caspase-3 诱导的细胞凋亡和 RIPK3 诱导的程序性坏死不同，铁死亡依赖于不受限制的脂质过氧化。细胞内亚铁离子（Fe2+）和活性氧（ROS）的高水平是铁死亡与其他细胞死亡形式的区别特征之一，它们不仅维持着肿瘤细胞的增殖，还导致膜磷脂的脂质过氧化。因此，亚铁离子通过芬顿反应促进肿瘤细胞内活性氧的积累，这可能具有极佳的抗肿瘤效果。
GPX4 利用谷胱甘肽（GSH）将脂质过氧化物还原为脂质醇，因此靶向 GPX4 或 GSH 以积累脂质过氧化物的药物为抗癌提供了可能。研究表明，脂质过氧化可能作为一种“找到我”（find me）信号，促进抗原呈递并增强肿瘤免疫治疗的效果。此外，上皮-间质转化（EMT）介导的肿瘤转移和耐药性导致肿瘤细胞对铁死亡敏感。事实上，大量研究表明，诸如 RSL3 和 erastin 之类的铁死亡诱导剂可通过诱导脂质过氧化在小鼠肿瘤模型和人类肿瘤细胞系中诱导铁死亡。此外，铁死亡诱导剂还能增强化疗药物的抗肿瘤活性。尽管已取得了一些重大进展，但由于发现了更多的抗氧化系统以及对氨基酸代谢、脂质代谢和铁代谢的调节，单一的 GPX4 抑制策略的有效性仍有限。
因此，靶向铁死亡来抑制肿瘤进展仍是一项挑战，开发能够作用于多条通路从而提高治疗效果的诱导铁死亡药物至关重要。
2025 年 7 月 7 日 ，上海中医药大学刘三宏研究员、海军军医大学张卫东教授、上海中医药大学王群副研究员、北京中医药大学东直门医院林生研究员等在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊发表了题为：Acevaltrate as a novel ferroptosis inducer with dual targets of PCBP1/2 and GPX4 in colorectal cancer 的研究论文。
该研究发现，天然产物acevaltrate（醋戊曲酯，简称为ACE）是一种新型的铁死亡诱导剂，可同时作用于结直肠癌细胞中的 PCBP1/2 和 GPX4 两个靶点，能够迅速且强烈地诱导结直肠癌细胞发生铁死亡。
由亚铁离子（Fe2+）和脂质过氧化物积累诱导的铁死亡是一种新型的程序性细胞死亡形式，已成为肿瘤治疗研究中的热门方向。识别能够诱导肿瘤细胞发生铁死亡的小分子药物，是一种极具吸引力的治疗策略。
在这项最新研究中，研究团团队筛选出了一种天然产物——acevaltrate（醋戊曲酯，简称为ACE），提取自中药蜘蛛香（忍冬科、缬草属植物），属于环烯醚萜类化合物，它能迅速且强烈地诱导结直肠癌细胞发生铁死亡。
ACE 不仅通过靶向铁伴侣蛋白 PCBP1/2 并降低其表达来提高结直肠癌细胞中的 Fe2+ 水平，而且还通过靶向 GPX4 并抑制其酶活性来破坏结直肠癌细胞的抗氧化系统，从而导致其被泛素介导的降解。
ACE 的这种双重作用使其在诱导铁死亡方面比传统的铁死亡诱导剂显著更有效。进一步动物实验表明，ACE 的治疗效果优于已知的铁死亡诱导剂，甚至优于卡培他滨和 TAS-102 等一线临床癌症药物。重要的是，ACE 在结直肠肿瘤类器官中的抑制效果优于细胞水平，突显了其临床应用的潜力。
综上所述，该研究证明了天然小分子 ACE 通过双重机制诱导肿瘤细胞发生铁死亡：一方面，ACE 直接结合并降解 PCBP 1/2，从而增强细胞内 Fe2+ 诱导的铁死亡；另一方面，ACE 直接与 GPX4 结合，诱导 GPX4 发生泛素化和降解。此外，ACE 在小鼠结直肠癌模型中甚至在人类结直肠癌类器官中均表现出强大的抗肿瘤效果。ACE 的双靶点机制不仅规避了单靶点铁死亡诱导剂的补偿性耐药问题，还通过天然产物的多靶点特性实现了高效且低毒性的肿瘤选择性杀伤。这种双重机制有望为结直肠癌的临床治疗提供新策略。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02296-7
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