Lancet Oncology｜马延磊团队发表青年肠癌基因突变分析的国际多队列研究成果

近日，由复旦大学附属肿瘤医院马延磊教授领衔的国际研究团队在《 青年 结直肠癌的基因突变 模式 ：一项国际多队列观察性研究 》中取得进展 ，相关研究结果近日以Patterns in genomic mutations among patients with early-onset colorectal cancer: an international, multicohort, observational study为题 发表于临床肿瘤学杂志TheLancet Oncology。 这项研究由来自中国、美国、西班牙 以及 卡塔尔等国 家 的 多所顶尖机构共同完成，参与单位包括 复旦大学附属肿瘤医院、 美国 梅奥诊所综合癌症中心 、 山东大学齐鲁医院、 范德堡大学 医学中心 、 浙江大学医学院附属第一医院、美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、西班牙萨拉曼卡生物医学研究所、卡塔尔锡德拉医学中心 等 。这项研究系统揭示了青年肠癌（发病年龄<50岁）与老年肠癌（发病年龄≥50岁）在肿瘤突变负荷（ tumor mutation burden ， TMB）分层下的基因组差异，为全球范围内青年肠癌发病率持续上升的机制提供了关键解释，并为临床个体化治疗策略的制定奠定了科学基础。

结直肠癌发病年轻化是全球关注的热点问题。 近年来， 年轻人群的肠癌 发病率显著上升，且常伴随更具侵袭性的临床特征，如 诊断时处于 晚期转移 的比例较 高、肿瘤分化程度低等 。 尽管此前研究提示 了 遗传与环境因素的潜在作用，但其分子机制的仍 未被充分揭示 。为此， 研究团队整合了四大洲、八个国家共17133例结直肠癌患者的全外显子测序及临床靶向测序数据 ，涵盖高突变（TMB>15）与非高突变（TMB≤15）两大亚群，系统对比了 TMB分层的两 亚群患者的突变模式差异。

研究发现， 青年肠癌 的TMB呈现独特的分布特征（图2）： 在高突变亚群中， 青年肠癌 的TMB显著高于 老年肠癌（图2B，平均比值1.11）；而在非高突变亚群中则完全相 反， 青年肠癌 的TMB反而低于 老年肠癌（图2C，调整后平均比值2.92）。 进一步分析显示，高突变 青年肠癌 中存在APC（75% vs. 58.6%）、KRAS（53.3% vs. 32%）和CTNNB1（31.6% vs. 18%）等 25个 关键基因的突变频率显著升高，这些基因的异常激活可能直接推动肿瘤的早期发生与快速进展 ； 相比之下， 仅 BRAF和RNF43 两个 基因的突变频率在年轻患者中显著降低， 比值 比 （OR）多分布在森林图的右侧（图2D）。而在非高突变肠癌中，9个基因的突变频率在青年肠癌中显著降低，仅有TP53基因突变频率升高， 对应的OR 多 集中在森林图左侧（图2E）。 这一结果体现了青年肠癌基因突变频率根据TMB分层呈现两极特征， 揭示了 青年肠癌和老年肠癌 分子特征的显著差异 。 研究团队引入了新的分析方法，通过计算 mutation rate 排除单基因多个位点突变的影响，进一步验证了结论的可靠性。

图2 基于 TMB分层的 青年肠癌 与 老年肠癌 的 基因突变 差异

（A） 以TMB>15为阈值，将肿瘤分为高突变（Hypermutated）与非高突变（Non-hypermutated）组，展示TMB分布。 （B -C ） 箱线图比较EOCRC与LOCRC在高突变组（B）和非高突变组（C）的TMB差异 。（D-E） 基于 TMB分层下的 高突变 （D）肠癌和（E）非高突变肠癌患者中， 青年 肠癌与 老年 肠癌在基因突变频率和突变率的差异

此外， 高突变 青年肠癌 中APC、KRAS和PIK3CA等核心驱动基因的 突变 模式在全球范围内高度一致；BRAF突变的低频率在各国EOCRC中普遍存在； MTOR、ERBB3 为代表的部分基因 突变 特征 因国家或种族背景呈现显著异质性 ， 展示了 青年肠癌 与 老年肠癌 患者中各国常见基因的突变频率。

值得注意的是，研究团队还发现了与临床治疗密切相关的热点突变差异。例如，BRAF V600E突变在 老年肠癌 患者中广泛富集（ 2.1% vs . 33.7%），而KRAS G12D突变则在高突变 青年肠癌 中显著增加（17.4% vs. 8.3%）。这一发现为靶向治疗提供了新 思路 。此外，研究证实上述分子差异具有跨种族与地域的一致性：高突变 青年肠癌 的TMB升高趋势在亚洲和白人群体中普遍存在，而APC、KRAS等基因的富集模式在全球范围内高度相似，凸显了 该 分子特征的普适性。

该研究不仅首次揭示了TMB分层下 青年肠癌 的独特分子图谱，还为临床实践提供了重要启示。高突变 青年肠癌 患者可能对免疫检查点抑制剂更敏感 ，且不依赖于 MSI（微卫星稳定）/ M MR （错配基因修复） 状态 ；而KRAS G12D突变的富集则为靶向药物的临床试验筛选了潜在适用人群。

研究团队同时指出， 一是样本主要来自 中 高收入国家 的 大型医疗中心 ，非洲和南美等地区数据缺乏，限制了结果的普适性；二是部分关键临床信息（如 肧 系突变、MSI状态、治疗史等）缺失，影响结论的临床解释力。此外，不同测序平台和对“高突变负荷”标准的界定不一致，也 会 带来偏倚。

马延磊教授表示：“这项研究 帮助我们更好地 理解 为什么越来越多年轻人患上结直肠癌 。 这一现象在全球受到极大关注， 我们呼吁更多国际合作，推动 青年人群的 标准化生物样本库建设，并通过结合基因组学与临床数据，最终实现精准分型与个体化治疗。”目前，马延磊团队正进一步探索这一突变模式的病因及其对预后的影响，以期为患者提供更优化的诊疗方案。

奥地利因斯布鲁克医科大学综合癌症中心、奥伯瓦特综合医院的 Andreas Seeber 教授 同期配发评论 指出 ：“该研究在揭示 青年 肠癌分子复杂性方面迈出了重要一步。 利用迄今为止规模最大的国际多中心测序数据库，整合了来自八个国家超过 17,000 例结直肠癌样本，系统比较了青年与老年肠癌在基因突变谱方面的差异。特别是在按肿瘤突变负荷分层分析后，青年肠癌呈现出更高频率的驱动基因突变（如 APC 、 KRAS 和 CTNNB1 ），揭示了年轻患者具有加速的 肿瘤 突变演化路径。 ” 他强调，这项研究印证了一个重要观点 ： “ 青年肠癌 不是 老年肠癌 的年轻版，而是一种生物学上 完全不同 的癌症类型 ” 的认知， 因此针对 青年 患者， 应建立独立的分子分型和精准治疗策略。

复旦大学附属肿瘤医院大肠外科博士研究生李金铭、潘烨栋、郭繁颖、博士后王长征、梁磊 副主任医师 、山东大学李培龙 教授 、浙江大学医学院附属第一医院梁文杰 主任医师 、 复旦大学附属肿瘤医院大肠外科廉朋 主任医师 为共同第一作者。 复旦大学附属肿瘤医院大肠外 2 科 李心翔 主任医师 、西班牙萨拉曼卡生物医学研究所 José Perea 教授 、 卡塔尔锡德拉医学中心 Wouter Hendrickx 教授 、 范德堡大学医学中心 Andreana N. Holowaty j 教授 、 Xing yi Guo 教授 、 山东大学 杜鲁涛 教授 、 美国梅奥诊所 Frank A Sinicrop e 教授 为共同 通讯作者， 复旦大学附属肿瘤医院 马延磊 教授 为最后通讯作者 。

论文链接：https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00239-6/fulltext

制版人：十一

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