不睡觉为什么会死？哈工大研究发现，睡眠通过维持大脑磷酸化蛋白质组稳态以保障生存

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

睡眠是一种在所有动物物种中都得以保留的不可或缺的行为。长期睡眠剥夺（Pr-SD）会导致许多物种死亡。尽管已确定了与睡眠调节或睡眠缺失这一致命后果相关的各种机制，但哺乳动物中由睡眠剥夺诱导的致死性与睡眠稳态之间的核心分子基础，目前仍不清楚。

2025 年 6 月 24 日，哈尔滨工业 大学王志强团队在Cell Discovery期刊发表了题为：Sleep prevents brain phosphoproteome disruption to safeguard survival 的研究论文。

该研究表明 ，睡眠可防止大脑磷酸化蛋白质组的破坏，以保障生存。

在过去的几十年里，已报道了众多影响睡眠时长或质量的因素，从一些生物钟基因和与睡眠相关的神经回路到特定的激酶信号通路和神经递质。作为一种稳态系统，有研究认为睡眠的核心分子基础应当同时控制其调节机制和主要功能。通过研究睡眠不足对不同方面的的影响，研究人员提出了许多睡眠相关功能，包括认知、代谢废物清除、新陈代谢和免疫功能。

还有研究通过长期睡眠剥夺（Pr-SD）来剖析睡眠的主要功能，揭示了 Pr-SD 相关致死性背后的若干机制，例如导致果蝇肠道内活性氧（ROS）的积累，以及导致小鼠外周系统中细胞因子风暴样综合征。

尽管睡眠在中枢神经系统（CNS）中发挥着极其重要的作用，但迄今为止，尚未发现大脑中存在任何形态学或功能上的变化是导致睡眠剥夺相关死亡的机制。因此，Pr-SD 难以捉摸的致死机制以及睡眠稳态调控的核心分子基础进一步被蒙上了一层神秘面纱。

目前研究长期睡眠剥夺（Pr-SD）及其致死性的方法仍然有限。常用的温和处理手段无法实现长期睡眠剥夺。

水上圆盘法（Disk-over-water，DOW）是一种研究睡眠剥夺的实验方法，是将实验动物放置于一个悬浮于水面上方的圆盘上。当其尝试入睡时，圆盘会轻微移动或转动，迫使动物保持清醒状态以避免落入水中，从而达成睡眠剥夺的目的。该方法在大鼠身上很有用，然而，大鼠缺乏遗传研究工具；而小鼠由于体型较小，植入电极后活动受限，导致该方法不切实际。因此，需要改进的模型来应对这些挑战。

在这项最新研究中，研究团队在对大鼠进行水上圆盘法（DOW）睡眠剥夺实验时，观察到了一种“不可逆转点”（PONE）状态，其特征是即使终止睡眠剥夺程序，实验对象的死亡也是不可逆转的。因此，准确识别处于 PONE 状态的小鼠并描述这种神秘状态的特征，可能有助于理解 Pr-SD 引起的致死机制。

研究团队通过对 PONE 状态的分析，结合蛋白质组学、生物信息学和遗传学研究，表明了大脑磷酸化蛋白质组平衡对于睡眠调节以及 Pr-SD 引起的机体死亡都至关重要。

具体来说，研究团队利用 Pr-SD 模型和可靠的 PONE 状态预测方法，表明处于 PONE 状态的小鼠无法进入自然睡眠，并且大脑磷酸化蛋白质组出现显著紊乱，这种紊乱与睡眠剥夺的时间长度无关，但与 PONE 状态密切相关。

大脑激酶或磷酸酶功能障碍会影响 PONE 状态的发展，并同时导致相应的睡眠异常。每天 80 分钟的恢复性睡眠可显著延缓认知衰退的出现，并恢复大脑磷酸化蛋白质组。通过结合恢复性睡眠和补偿性磷酸酶表达，可消除过度激酶活性对 PONE 发展的有害影响。

基于上述发现，研究团队得出结论：睡眠对于维持大脑磷酸化蛋白质组的稳态至关重要，其紊乱可能会影响由长期睡眠剥夺（Pr-SD）引起的致死以及睡眠调控。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41421-025-00809-w