新版GMP指南之连续制造流程示例

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7.3.3 连续制造流程示例

本部分旨在介绍原料药、 固体制剂及蛋白质药物等典型药物制剂连续制造示例，这些流程的应用以一些重要的前沿技术为依托， 如热熔挤出技术及直压技术等， 基于上述技术及其他前沿关键制造技术及监测技术， 本指南给出如下原料药、 固体制剂及治疗性蛋白药物的连续制造流程作为示例。

7.3.3.1 原料药的连续制造

本部分以一个典型的原料药连续制造工艺作为示例， 介绍化学实体原料药的生产过程。 图7-15描述了一个原料药生产工艺， 由连续工艺段与批处理段共同构成。连续工艺段包括多个单元操作， 由两个推流式反应器 (PFR)、 液相萃取、 碳过滤、连续结晶和过滤组成。 中间体2的生产以批次生产方式进行， 最终加工包括过滤器干燥、 粉碎和包装。 本节侧重于对该工艺的连续部分进行描述。

在图7-15中的连续工艺段内， 包括以下独立工艺。

反应1:起始物料1和2在推流反应器中反应产生中间体1。 分流点D1 位于反应器之后， 以便在反应器条件超出预定验收标准时允许物料分流。 反应在 PFR 后作为一个整体操作被淬灭， 不需要的副产物通过液-液萃取被去除。 所得中间体用作第二次反应的输入， 无需进行分离。

反应2:中间体1( 连续制造方案第一步产物)和中间体2(由批次操作模式在上游制备)在第二反应器中偶联以形成原料药。 反应器2出口T1 附近的 PAT 设备用于监控中间体1转化为原料药的实际情况。 位于PAT 之后的分流点 D2 用于分流不合格物料。

原料药分离：反应器2所得产物通过碳过滤和连续两阶段结晶进行纯化。 使用两个以交替方式运行的相同过滤装置过滤结晶浆液。 通过在第二个过滤器上分离结晶产物的同时在第一个过滤器上收集结晶产物的方法实现原料药结晶的连续处理。分流点D3 和 D4 分别允许结晶器处和批次操作前的物料分流。 最终， 分批干燥研磨操作用于获得目标粒径分布原料药。

该系统有三个缓冲点(每个缓冲点包含多个缓冲罐):一号缓冲点在反应2之 前， 2号缓冲点在两阶段连续结晶之前， 3号缓冲点在最终批次操作之前。 这些是系统设计和控制策略的重要组成部分， 因为它们通过缓解上游和下游操作压力来提高工艺稳定性和缓解质量流量的瞬时差异。

在反应1和反应2中使用的整体控制确保了所得到的原料药的一致操作和质量。反应1的化学计量比通过进料的浓度和流速来控制更为精确。 通过控制反应温度，确保原料转化为中间体1, 以杂质生成量最小为目的。 通过基于PAT 测量的中间体1水 平 ， 控 制 中 间 体 2 的 添 加 速 率 对 反 应 2 进 行 控 制 。 这 确 保 了 反 应 2 的 正 确 化 学 计量， 并将中间体1进料溶液的可变性对原料药纯度的影响降至最低。 PAT 测量还会对原料药和工艺杂质的含量进行监测， 以保证所有上述步骤的成功操作和产品质量的一致性。

驻留时间分布用于开发与系统匹配的干扰监测、 纠正措施和物料转移的适当策略。 驻留时间分布特性描述基于标准质量流量下整个连续制造过程中所有机组运行和缓冲点的数学建模。 然后， 通过商业设备的实验示踪研究以确认数学模型解得的驻留时间分布。 将工艺参数及PAT 测量值与预定的验收标准进行比较， 再通过驻留时间分布得知反应进行时间与缓冲时间， 由此触发连续制造过程的分流机制。

对整个工艺中生产物料的过程动态学及其对质量属性影响的理解也用于指导启动 和 关 闭 策 略 。 例 如 ， 在 反 应 1 和 2 的 启 动 工 艺 中 ， 分 别 在 转 移 点 1 或 2 转 移 少 量中间体1或原料药， 以使这些物料在加工进入后续操作之前达到目标浓度。 基于时间考虑驻留时间分布， 制定了分离标准。 这种方法得到了开发研究的支持， 并在工业化工艺设备中得到了证实。 反应2后的PAT 监测提供了额外的验证， 证明在启动工艺中满足了适当的标准。 如下文所述， 物料收集一直进行到工艺结束。

考虑相关因素， 如驻留时间、 缓冲点、 过程动态学以及测量的类型和目的， 对取样和工艺测量需求进行了评估。 反应2处PAT 的测量频率足以监测系统干扰， 确保根据已经定义的工艺标准及时转移物料。 物料转移的标准基于扰动的大小和持续时间， 对下游装置操作、 缓冲点的过程动态学和驻留时间分布的理解， 以及结晶操作的杂质净化能力。 基于这种控制策略， 所有进入连续结晶的原料药溶液都将符合预设的质量标准， 并且可通过结晶器进行进一步处理。

对连续结晶的适当控制和监测要求， 在开发过程中， 在较小尺度的设备上已经进行了广泛的研究， 并使用商业化设备进行了验证。 工艺开发过程中使用杂质含量高的进料溶液进行高负载研究， 并可以添加扰动工艺参数(即进料流速、 比例和温度)。 在延长的运行时间内对结晶器中结壳固体的评估表明， 固体的形式和纯度与自由流动的原料药浆料相同。 这些研究确定的一组工艺参数和范围被适当放大。 这些 控制措施的实施以及结晶后的物料测试(例如， 晶体形态及纯度),确保了连续结晶和过滤工艺中所得目标原料药质量的一致性。

所得结晶产品在缓冲点3处收集， 并使用分批操作进行干燥和研磨， 为后续的制剂工艺提供合适粒径的原料药。 预定的程序允许在不满足所需工艺条件或物料属性的情况下， 在分流点D3 或 D4 处分流物料。

从工艺验证的角度分析， 过程控制、 在线 PAT 监测、 工艺参数和物料属性的综合监控以及最终产品测试结果的结合， 为该工艺提供了一个数据丰富的环境。 再加上开发工艺中产生的系统理解， 这使得商业产品发布和连续工艺验证能够使用传统的工艺验证， 以验证产品生命周期中的工艺更改。

该方法使用了较长运行时间的风险评估， 得出的结论是工艺性能和物料质量不会受到影响。 在连续工艺验证方法下， 每个批次生产工艺中生成的数据用于支持该批次在延长运行时间内的成功验证。 这包括系统性能监控和数据日志等信息， 以及确保物料质量的其他控制措施， 以及适当的监测和纠正措施。 此外， 通过采取适当的监管措施， 使制造变更和持续工艺验证方法得以使用。

7.3.3.2 固体制剂直压法的连续制造

图7-16列举了一个连续直压固体制剂制备工艺， 该工艺包括连续进料、 混合和压片单元操作， 后续采用批处理模式薄膜包衣。

在该工艺开发和设计中， 采用了质量源于设计 (QbD), 确定了对工艺控制至关重要的设备和工艺参数。 此外， 还评估了物料质量属性与其对应单元操作(特别是失重式进料机和混合机)的影响和产品关键质量属性 (CQAs)之间的关系。 主要辅料的堆密度和原料药的粒度分布 (PSD)对混合和含量均匀度非常重要。 分别对辅料和原料药实施的堆密度范围和粒度分布进行规范。该连续系统由以下独立单元前后连续构成。

● 失重式进料机 (LIWF): 对进料的质量流量及其波动进行表征。 通过配方提供每种输入物料的理论量对失重式进料器进行相应控制； 结果表明， 搅拌器的混合能力降低了产品成分微小变化的风险。 使用实验设计 (DOE) 研究对进料器质量流量进行评估， 并确定经验证的可接受目标流量范围。 通过建模和统计方法帮助确定质量流量中干扰的大小和持续时间的极限， 此过程需要操作人员进行评价。 在重新填充过程以外， 失重式进料器在重量分析模式下运行。 同时还需对填充过程(如填充的持续时间和质量)进行评估， 以减少对投放的影响。

● 混合机： 为满足连续制造需求， 工艺过程采用了一个卧式混合机， 并对混合机的设计进行了评估(如搅拌桨形状、 混合机中搅拌桨的数量和方向、 旋转速度)。 研究表明， 桨式混合机对于确保所需的混合均匀性至关重要。 在研究范围内， 评估了桨叶转速、 桨叶数量和方向对混合均匀性的影响， 并确定了相应的混合工艺操作空间。 驻留时间分布提供了正向和反向混合和扰动传播程度的信息， 同时驻留时间分布可用于定义物料的可追溯性和转向策略。

● 近红外探头： 将近红外探头放置在压片机进料架上。 所选的近红外设备满足PAT 应用要求(如分析速度、 采样方法、 质量流量)。 探头位置和高度根据要求固定。该系统预期用于工业化生产来进行近红外方法的开发校准并生成验证数据。

● 包衣机： 包衣机中的质量相当于1小时的生产量。 包衣过程预期在45分钟内完成； 在包衣的同时可将下组待包衣丸芯填充到片剂料斗中。

在该系统中， 失重式进料机可能会引入快速动态扰动。 这些也可能发生在操作条件变化期间(例如， 在启动或工艺暂停期间)。 因此， 监控上述事件是控制策略的重要组成部分。 控制策略包括光学相干层析成像技术 (OCT) 监测膜厚度、 过程控制(例如， 部分流量和总流量)、 工艺参数(包括关键工艺参数， 如桨叶转速)和主动控制工艺(例如， 片剂重量的反馈控制)。 监测和控制的采样策略反映了观察到的工艺动态， 因此确保了所有相关干扰的可监测性。 以上这些方面共同实现了对系统的主动控制， 并确保其在控制状态下连续运行， 根据预先确定的标准准确地将物料转移到不合格产品中。

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