疫苗前沿 | Sanofi与Translate合作的新冠疫苗

导读：为了遏制COVID-19大流行的毁灭性影响，目前已经采取了包括开发新的疫苗和治疗方法等多种策略。其中，mRNA疫苗技术已被证明是一种非常有效的应对COVID-19大流行的策略，这要归功于其在生产和应用方面的灵活性以及在免疫原设计和制造方面的效率。在赛诺菲（Sanofi）与Translate Bio的COVID-19项目合作中，通过MRT平台开发的MRT5500是一款针对COVID-19的mRNA疫苗。

MRT5500临床前动物实验显示，在小鼠和猴子模型中，两剂疫苗接种可激发强劲中和抗体反应，且在2021年3月启动的Ⅰ/Ⅱ期临床试验获得了积极的中期结果。2021年9月，Sanofi决定放弃MRT5500，不继续对其进行III期临床试验。

01

MRT5500的设计

MRT5500的设计是基于对SARS-CoV-2刺突（Spike，S）糖蛋白的深入理解和mRNA疫苗平台的运用（图1）。研究人员构建了多种mRNA构造的S蛋白，包括野生型、含有两个脯氨酸取代的预融合稳定突变体（2P）、弗林裂解位点突变体（GSAS）以及双突变体形式（2P/GSAS）等，以在动物模型中测试它们诱发中和抗体（Neutralizing Antibodys，nAbs）的能力。

经过一系列体内外实验，包括表达、细胞转运、免疫原性等评估，最终选择了2P/GSAS S mRNA封装在可电离脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNPs）中的构造，即MRT5500，进行进一步的临床前评价[1]。

图1SARS-CoV-2 S蛋白线性表位全景

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MRT5500临床前研究

在确定了2P/GSAS S mRNA为候选疫苗后，研究人员在小鼠和食蟹猴中进行了剂量范围研究，以评估疫苗在不同剂量下的免疫原性。在叙利亚金色仓鼠模型中评估了MRT5500的有效性，重点关注其是否能保护仓鼠免受SARS-CoV-2感染引发的体重减轻和肺部病理改变。在小鼠和食蟹猴中评估了MRT5500的免疫原性，包括诱导的抗体滴度、抗体中和活性以及T细胞反应等。研究结果显示，在所有三种临床前模型中，MRT5500均表现出强大的免疫原性，能够诱导高滴度的中和抗体。MRT5500能够保护仓鼠免受SARS-CoV-2感染引发的体重减轻和肺部病理改变，显示出良好的有效性。在小鼠和食蟹猴中，MRT5500能够诱导以Th1反应为主的T细胞反应，这有助于减轻对潜在疫苗相关增强性疾病的担忧，为后续的临床开发奠定了坚实基础[1]。

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MRT5500 I/II期临床试验及后续研究

2021年3月，Sanofi和Translate Bio宣布启动mRNA COVID-19候选疫苗MRT5500的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，这是一项随机、双盲和安慰剂对照试验，旨在评估MRT5500的安全性、耐受性和免疫原性（NCT04798027）[2]。预计将有415名18岁及以上的健康成年人在13个研究地点参加试验。临床试验参与者将接受一剂或间隔21天接受两剂MRT5500，将研究剂量控制在15 µg、45 µg或135 µg三种不同的水平。同年9月，Sanofi宣布MRT5500取得积极的Ⅰ/Ⅱ期研究中期结果[3]。随后Sanofi发布新闻，决定不推进MRT5500的III期临床研究，原因是考虑到当前的公共卫生需求，以及全球mRNA COVID-19 疫苗供应充足，Sanofi将专注于与GSK合作开发的COVID-19重组疫苗[4]（图2）。

图2 Sanofi宣布放弃MRT5500

2023年9月，Sanofi在Journal of Applied Toxicology期刊上发表了题为Nonclinical safety assessment of an mRNA Covid-19 vaccine candidate following repeated administrations and biodistribution的文章，以兔子和小鼠为模型通过对重复剂量毒性和生物分布进行研究，评估了MRT5500的非临床安全性[5]。研究结果显示，MRT5500在多次注射后，主要毒性反应局限于注射部位，表现为轻微的炎症和水肿，且这些反应在观察期内逐渐消退。生物分布研究表明，mRNA和LNPs主要存在于注射部位及引流淋巴结，未观察到在其他重要器官中的显著积累（图3）。

图3小鼠生物分布探索性研究

04

结语

MRT5500作为一款基于mRNA的新冠疫苗，在临床前研究中表现出了强大的免疫原性和有效性，为抗击COVID-19大流行提供了潜在的有力工具。然而，尽管其在I/II期临床试验中取得了积极的中期结果，Sanofi最终还是决定终止其III期临床试验，转而专注于其他研发项目。这一决定可能是基于对当前公共卫生需求、全球疫苗供应状况以及公司战略方向的全面考量。尽管MRT5500未能最终走向市场，但其在研发过程中所积累的经验和技术，无疑将为未来疫苗的研发提供宝贵的借鉴和启示。

参考文献

[1] Kalnin K V, Plitnik T, Kishko M, et al. Immunogenicity and efficacy of mRNA COVID-19 vaccine MRT5500 in preclinical animal models[J]. npj Vaccines, 2021, 6(1): 61.

[2] https://clinicaltrials.gov/study/NCT04798027

[3]https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-28-06-00-00-2304069

[4]https://www.sanofi.comen/media-room/press-releases/2021/2021-09-28-16-44-47-2304800

[5] Broudic K, Laurent S, Perkov V, et al. Nonclinical safety assessment of an mRNA Covid‐19 vaccine candidate following repeated administrations and biodistribution[J]. Journal of Applied Toxicology, 2024, 44(3): 371-390.

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撰写| 工程菌星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice