2025 ASCO | 孙正魁教授：DB06生物标志物探索性分析数据公布，T-DXd治疗获益不受关键基因突变影响

*仅供医学专业人士阅读参考

DB06相关研究数据相继亮相于ESMO BC、ASCO等国际大会，为乳腺癌抗HER2治疗发展提供丰富的循证医学证据。

乳腺癌治疗中，HER2表达水平是临床制定治疗策略的关键生物标志物。并且随着新型ADC药物的问世，传统HER2非阳即阴的二分类模式被打破，HER2低表达和HER2超低表达已成为乳腺癌新的治疗亚型，开启了乳腺癌诊疗新篇章。

III期DESTINY-Breast06（DB06）研究表明，在至少一线内分泌治疗后进展的HR+/HER2低表达和超低表达晚期乳腺癌中，德曲妥珠单抗（T-DXd）相比化疗显著改善了患者的生存获益，不仅将获益时机前移至至少一线ET进展且未接受化疗人群），并且还进一步拓展了抗HER2治疗的获益人群边界，同时对乳腺癌HER2精准检测与判读提出了更高要求，具有重要里程碑意义。2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DB06研究的生物标志物探索性分析成果惊艳亮相（摘要号：1013），结果表明，T-DXd能为不同基因突变（PIK3CA/AKT1/PTEN改变、ESR1突变、BRCA1/2突变）人群带来与总人群一致的获益，支持了T-DXd的广泛适用性。

值此之际，医学界肿瘤频道特邀江西省肿瘤医院乳腺诊疗中心孙正魁教授深入解读DB06研究最新进展及其重要意义，并从临床和病理角度对乳腺癌HER2低表达和超低表达检测的现状和挑战，以及未来展望等问题发表重要看法。

DESTINY-Breast 06（DB06）研究在乳腺癌治疗发展历程中有重要里程碑意义。2025年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）和ASCO大会公布了DB06研究的事后分析以及生物标志物探索性分析数据，能否请您解读关键研究结果，并谈谈这些成果对于临床治疗的重要启示有哪些？

孙正魁教授

DB06研究是一项全球、随机、开放标签的前瞻性临床研究，不仅进一步将获益人群拓展到HER2超低表达，还将治疗时机前移至内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者，在HER2乳腺癌治疗发展历程中有重要里程碑意义。

• 今年ESMO BC上公布了DB06研究的事后分析结果（摘要号：299MO）[1]，探讨了T-DXd与不同TPC类型（卡培他滨或紫杉类）在ITT（HER2低表达与超低表达）人群中的疗效及安全性结局。

事后分析共纳入了866例患者（T-DXd组436例；TPC组430例），其结果显示T-DXd对比卡培他滨或紫杉类药物的中位无进展生存期（mPFS）与总人群获益一致，相较于对照组分别延长了4.8个月（13.3个月 vs 8.5个月；HR=0.66）和5.9个月（13.1个月 vs 7.2个月；HR=0.60），并且两组安全性结果与既往研究报告一致。

图 1 DB06研究事后分析经BICR评估的PFS结果

DB06事后分析表明相较于目前临床常用的化疗方案，T-DXd组都具有显著的生存优势，进一步支持了T-DXd作为经内分泌治疗但未接受过化疗的HR+/HER2低表达或超低表达晚期乳腺癌患者的有效治疗选择。

• 随后今年的ASCO会议上披露了DB06研究的生物标志物探索性分析研究结果(摘要号：1013）[2]，评估了T-DXd在关键基因突变亚组中的疗效结局。

研究使用Guardant OMNI 500基因液体活检平台对入组患者的基线血液样本进行了循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。最终共625例患者的ctDNA样本符合可评估标准并被纳入生物标志物可评估人群（BEP）。通过盲态独立中心审查（BICR）评估关键基因组亚组，包括PI3K/ATK通路基因突变（AKT1、PIK3CA激活突变及PTEN功能失活性突变）、ESR1突变以及BRCA1/2突变的患者基线特征、无进展生存期（PFS）及确认的客观缓解率（cORR）。

生物标志物可评估队列数据：PI3K/AKT通路突变45.0%（n=281）、ESR1突变51.5%（n=322）、BRCA1/2突变7.7%（n=48）。生物标志物可评估队列（n=625）中，T-DXd组和TPC组的mPFS分别为13.9个月 vs 8.2个月（HR=0.63，95%Cl：0.52-0.76），cORR分别为59.4% vs 33.9%。

图2 DB06研究生物标志物探索性分析中生物标志物可评估人群的临床结局

关键基因组亚组研究数据：PI3K/AKT通路突变亚组中，T-DXd组和TPC组mPFS分别为13.2个月 vs 7.1个月（HR=0.65；95%Cl：0.48-0.87），cORR分别为57.6% vs 41.5%；ESR1突变亚组中，T-DXd组和TPC组mPFS分别为11.3个月 vs 7.0个月（HR= 0.64；95%Cl：0.49-0.83），cORR分别为60.2% vs 32.1%；BRCA1/2突变亚组中，T-DXd组和TPC组mPFS分别为21.4个月 vs 5.6个月（HR= 0.14；95%Cl：0.05-0.33）；cORR分别为80% vs 39.3%。关键基因组亚组分析结果显示与总人群有一致的获益趋势。

图3 DB06研究生物标志物探索性分析中PI3K/AKT通路突变亚组BICR评估的PFS数据

图4 DB06研究生物标志物探索性分析中ESR1突变亚组BICR评估的PFS数据

图5 DB06研究生物标志物探索性分析中BRCA1/2突变亚组BICR评估的PFS数据

图6 DB06研究生物标志物探索性分析中BICR评估的经确认ORR数据

对于内分泌经治的HR+晚期乳腺癌患者，往往会通过基因检测结果指导二线治疗。而此次ASCO大会公布的DB06研究的生物标志物探索性分析数据意义重大，结果证实T-DXd对比TPC的治疗获益不受乳腺癌关键基因突变（PI3K/AKT通路、ESR1或BRCA1/2）状态的影响，提示T-DXd可突破传统耐药通路机制。因此，未来临床实践可能无需等待相关基因检测结果，即可考虑应用T-DXd，为接受过≥1线内分泌治疗的基因组异质性人群提供有效的治疗选择，助力患者获得快速高效的肿瘤缓解和长期生存获益。

结合相关研究进展，请您谈谈当前将HER2低表达和HER2超低表达人群从HER2阴性群体中识别出来的必要性，并由此分析T-DXd在HER2低表达和HER2超表达乳腺癌患者中的应用前景？

孙正魁教授

HER2在乳腺癌的生物学行为及发病机制中发挥着关键作用。曲妥珠单抗的出现揭开了抗HER2治疗的序幕。然而，既往抗HER2治疗仅对15%~20%的HER2+（HER2 IHC 3+或IHC 2+/ISH+）患者有效，但临床上仍有45%~55%的乳腺癌患者为HER2低表达，其治疗策略主要遵循HER2-乳腺癌诊疗路径，患者的总体获益有限[3]。随着新型ADC药物T-DXd的问世，HER2低表达及超低表达乳腺癌患者逐渐成为研究焦点。

DESTINY-Breast 04（DB04）研究首次证实HER2低表达患者可从T-DXd治疗中获得显著生存获益，打破了乳腺癌HER2状态的传统二分类模式，奠定了HER2低表达作为乳腺癌新的靶向治疗亚型的地位[4]。DB06研究在此基础上乘势而上，不仅进一步将获益人群拓展到HER2超低表达，还将治疗时机前移至内分泌治疗失败但未接受过化疗的患者，革新了乳腺癌抗HER2治疗格局[5]。

尽管目前尚未有足够证据表明T-DXd能够使HER2 免疫组织化学（IHC） 0且无膜染色患者获益，并且鉴于靶向治疗在HER2低表达和HER2超低表达患者中的潜力，因此病理医生仍需重点关注HER2低表达和HER2超低表达人群的识别，以避免患者错失潜在的治疗机会。

目前，T-DXd已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗在转移阶段经过一种或以上内分泌治疗后进展的HR+/HER2低表达或HER2超低表达不可切除或转移性成人乳腺癌患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）在线指南也首次将HER2超低表达纳入T-DXd治疗推荐范围。并且，今年HER2低表达晚期乳腺癌的适应症已经被正式纳入医保报销范围，提高了药物可及性，意味着更多的乳腺癌患者能从HER2靶向治疗中获益。这些进展有望开启乳腺癌抗HER2治疗新纪元，有望让更多的患者获得更精准、更有效的治疗。

DB04、DB06研究成果的披露为HER2表达乳腺癌临床治疗带来重要机遇的同时，也对病理检测提出了更高要求，据此能否谈谈当前HER2检测面临的挑战有哪些？可以通过哪些方式尽可能提高HER2判读的一致性？

孙正魁教授

随着DB04、DB06研究成果的披露，不仅为HER2表达乳腺癌临床治疗带来重要机遇，也对乳腺癌病理学诊断的精确性提出了更高的要求。

乳腺癌HER2表达具有高度时空异质性，在高达34%的乳腺癌病例中可以看到异质性相关报道[6-8]。这种现象在IHC和/或荧光原位杂交（FISH）检测HER2结果不明确的病例中尤为常见，对肿瘤特性的准确解释和临床治疗选择带来了巨大挑战。

然而，HER2检测技术存在局限性和不确定性。IHC检测主要用于区分HER2 IHC 3+与其他类型，而非用于区分极低水平的HER2表达与无表达的情况。因此，在检测HER2低表达和超低表达时，可能灵敏度受限。并且常规IHC检测流程中多种关键因素都可能影响检测结果，包括检测前环节的样本类型、取材与处理、蜡块及白片保存时间，检测中环节的抗体选择与检测条件、质量控制，以及检测后的结果判读等，特别对于HER2状态处于临界值的特殊病例，如既往检测为HER2 IHC0的患者极大可能性被重新评估为HER2低表达/超低表达。

值得强调的是，尽管HER2 IHC检测的准确性和可重复性受到多种主观、客观因素的影响，但是在当前缺乏更好的替代方案之前，未来相当长的一段时间内，仍需依赖IHC作为HER2检测的主要手段。

因此，为尽可能提高HER2判读的一致性，应遵循多项举措，如严格参照HER2检测和判读标准、加强病理医师培训等；同时还应积极探索新技术新方法（如AI辅助判读），如今年ASCO大会上报道了一项利用ComPath Academy平台辅助病理医生判读HER2表达的研究（摘要号：1014）[9]，研究分为3组，A组、B组为人工判读，无AI辅助，仅试验队列C组采用AI辅助判读，结果显示AI辅助判读对比无AI辅助判读队列组准确性提高了7%（96.1% vs 89.1%）；一致性方面，无AI辅助时Fleiss Kappa值为0.506，而使用AI辅助时提升至0.798；HER2 0表达（88.24% vs 54.08%)、HER2超低表达(93.22% vs 50.08%）和HER2低表达（90.35% vs 78.64%）的敏感性分别提升了34.16%、43.14%和11.71%。通过AI的图像识别与数据分析能力辅助病理医生进行HER2判读，不仅显著提高了结果的准确性和一致性，优化了判读流程，也为未来乳腺癌的精准诊疗提供了有力支持。

DB04、DB06研究成果的披露为HER2表达乳腺癌临床治疗带来重要机遇的同时，也对病理检测提出了更高要求，据此能否谈谈当前HER2检测面临的挑战有哪些？可以通过哪些方式尽可能提高HER2判读的一致性？

孙正魁教授

2024版《乳腺癌HER2检测指南》在2019版基础上进行更新，提出了HER2低表达和超低表达的定义及报告形式，以更好适应新型抗体偶联药物（ADC）如T-DXd的临床应用需求。

指南将HER2低表达定义为IHC 1+或IHC 2+/原位杂交未扩增；HER2超低表达定义为IHC 0伴≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色，建议具体报告为“HER2 IHC 0（存在细胞膜染色）”，如果没有染色时，可报告为“HER2 IHC 0（无染色）”。

随着指南对HER2低表达和超低表达判读标准的细化，乳腺癌诊疗也迈入了精准新阶段。HR+/HER2低表达和超低表达患者的临床获益已在DB06相关研究中得到充分证实，也为这类患者群体提供了新的治疗选择。然而，正如前面所述，由于肿瘤的异质性以及检测过程中可能出现的各种干扰因素，如何精确检测HER2低表达和超低表达仍是临床亟待解决的问题。

DB06研究的病理检测分析表明，在地方实验室检测为IHC 0的患者中，有64%在中心实验室重新评估后被判读为HER2低表达或超低表达。此外，2023年ASCO大会公布的一项研究数据（摘要号：1005）也表示，在既往检测为HER2 IHC 0的患者中，每次重复活检时大约1/3转化为HER2低表达[10]。这些既往研究结果表示，对于部分IHC 0的晚期患者，通过重新阅片、重新活检和检测，有可能被重新判读为HER2低表达或超低表达，从而为这些患者创造更多从T-DXd治疗中获益的机会。

2023年《ESMO专家共识声明(ECS)：HER2低表达乳腺癌的定义、诊断和管理》也表示，T-DXd治疗可根据原发肿瘤或转移后任何点的HER2低表达状态进行。如果患者在整个病程中仅为HER2 0表达状态，建议再次活检以重新评估HER2表达水平（证据质量：高，推荐意见强度：较强）。此外，《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》亦推荐在新辅助治疗后对残余肿瘤进行HER2检测，并对复发灶和转移灶进行HER2检测，以捕捉HER2表达的时空异质性，并为临床治疗提供动态决策依据。

总之，鉴于T-DXd在HER2靶向治疗领域展现出的卓越治疗潜力，优化IHC判读流程的标准化和规范化，以精准筛选出治疗获益人群仍然是未来研究探索的重要方向。

专家简介

孙正魁 教授

• 江西省肿瘤医院乳腺肿瘤诊疗中心主任
  

• 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
  

• 中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会委员
  

• 中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复分会常委
  

• 中国老年医学会普通外科专业委员会常委
  

• 中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
  

• 江西省肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
  

• 江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
  

• 江西省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会主任委员

医学界肿瘤领域

参考文献：

[1].Carlos H, et al. Barrios.DESTINY-Breast06 (DB-06) post-hoc analysis by physician’s choice of chemotherapy (TPC): Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs TPC in hormone receptor–positive (HR+), HER2-low or -ultralow metastatic breast cancer (mBC).2025 ESMO BC 299MO.

[2].Giuseppe Curigliano, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[3].李金泽, 等. 乳腺癌 HER-2 低表达及超低表达临床研究进展[J]. 中华乳腺病杂志 (电子版), 2025, 19(02): 70.

[4].Modi S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[5].Curigliano G., et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs physician’s choice of chemotherapy (TPC) in patients (pts) with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer (mBC) with prior endocrine therapy (ET): Primary results from DESTINY-Breast06 (DB-06). ASCO 2024. Abstract LBA1000.

[6].Allison KH, et al.Frequency of HER2 heterogeneity byfluorescence in situ hybridization according to CAP expert panel recommendations:time for a new look at how to report heterogeneity.Am J Clin Pathol 2011;136:864–71.

[7].Ohlschlegel C, et al.HER2 genetic heterogeneity in breast carcinoma.J Clin Pathol 2011;64:1112–6.[8]Seol H,et al.Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplifcation in breast cancer:its clinicopathological signifcance.Mod Pathol 2012;25:938–48.

[8].Lee HJ, et al.HER2 heterogeneity affects trastuzumab responses and survival in patients with HER2-positive metastatic breast cancer.Am J Clin Pathol 2014;142:755–66.

[9].David Mulder, et al. Use of artificial intelligence–assistance software for HER2-low and HER2-ultralow IHC interpretation training to improve diagnostic accuracy of pathologists and expand patients' eligibility for HER2-targeted treatment.. JCO 43, 1014-1014(2025).

[10].Bar Y, et al. Dynamic HER2-low status among patients with triple negative breast cancer (TNBC): The impact of repeat biopsies. 2023 ASCO. 1005.

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