首个获批上市的DMD基因治疗“失败”了！患者还有哪些选择？

*仅供医学专业人士阅读参考

DMD治疗是与病魔抢时间，可用的治疗方式正在增加……

撰文：Nina

杜氏进行性肌营养不良（DMD）是一种罕见而严重的遗传性肌肉疾病，也是最常见的X连锁隐性遗传性肌肉变性疾病。男性新生儿中，DMD的发病率约为1/3500，而出现正抓给的女性携带者预估为1/100000～1/45000[1]。

DMD罕见，但疾病负担非常沉重

DMD收录在我国《第一批罕见病目录》中。从发病率的角度来看，DMD属于罕见病，但对于确诊患儿的家庭来说，DMD是一个真实且持续的噩梦——

DMD患儿通常表现为走路晚、易摔倒、走路慢，到3岁左右开始出现明显的步态异常，逐渐可出现爬楼、跑跳、起立等运动受限。而4~5岁后，患儿的运动能力开始出现倒退，10~12岁时，患者可能会完全丧失独立行走能力，需要坐上轮椅[1]。

图1：DMD患儿运动功能丧失轨迹[2]

目前，DMD没有治愈方法，糖皮质激素是最主要的治疗手段。使用糖皮质激素可以帮助维持肌力，延缓疾病进展，从而延长患者自主行走的时间，提高生存质量，延长生存期，但存在较为明显的副作用[3]。在社交平台上，DMD家长们最希望的，就是能够找到针对性的治疗方法，治愈DMD。

图2：社交平台上，家长们对DMD展开讨论

首款DMD基因治疗折戟安全性

近年来，除了以糖皮质激素为主的药物治疗、支持性康复治疗、呼吸及心血管支持治疗等策略外，外显子跳跃疗法、基因治疗等创新治疗方案逐渐受到学界关注，让不少患者和家属燃起了新的希望。

首款DMD基因治疗药物——delandistrogene moxeparvovec（Elevidys）于2023年获得了美国食药监局（FDA）批准，用于治疗4~5岁的DMD患儿治疗[4,5]。目前，已有900名患者接受了这一基因治疗。鉴于这一款药物的昂贵售价，仅2024年，这一药物就为Sarepta公司创造了8.21亿美元（约合59.07亿人民币）[5]。

然而，这款售价高昂、备受瞩目的基因治疗药物在最近遭遇了重大的安全性滑铁卢。6月15日，这一药物报告了使用该药物治疗的第二例死亡病例，而第一例死亡发生于3个月前，这两例患者均死于肝衰竭[4,5]。FDA对这两例死亡事件表示了高度的重视，并强调会进一步采取措施保护患者的安全。值得注意的是，这两例死亡事件均发生于年龄较大、需要的治疗剂量更高的DMD患者中[4,5]。因此，Sarepta宣布自愿停止用于评估 Elevidys 在年长的行走型与非行走型 DMD 患者中的治疗效果的全球性、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。

图3：首款获批上市的基因治疗药物折戟安全性

希望仍在：DMD患者还有哪些选择？

好消息是，正在开发和已经上市的创新治疗手段并不只有Elevidys。DMD 基因共有 79 个外显子，突变往往导致一个或多个外显子缺失，造成移码（reading-frame shift），导致正常功能的dystrophin蛋白无法生成[6]。外显子跳跃疗法通过引入反义寡核苷酸（AON），在细胞剪接mRNA时屏蔽缺失或移码的外显子，使剪接机制“跳过”这个外显子，恢复后续外显子的正确拼接框架，从而合成截短但部分功能的[6]。尽管无法完全治愈DMD，但外显子跳跃疗法可将严重的DMD类型转换成更为温和的疾病表型[6]。

目前在全世界范围内获批的外显子跳跃治疗方案主要有4款：

Eteplirsen：跳跃外显子 51，适用于约 13–14% DMD 患者，在美国、加拿大获批上市，欧盟正在加速审批中[6]；

Golodirsen：跳跃外显子 53，适用约8%的患者，于2019年获得FDA审批上市[6]；

Viltolarsen：针对跳跃外显子 53，在美国和日本获批上市[7]；

Casimersen：针对跳跃外显子45，于2019年获得FDA审批上市[8]。

值得一提的是， 2025年1月与4月，我国自主研发DMD基因治疗新药——BBM-D101注射液的临床试验申请（IND）相继获FDA与国家药品监督管理局（NMPA）批准，也可能为DMD患者带来新的治疗希望[9,10]。

除了基因治疗外，传统DMD管理模式也有新药加入

2024年5月，北京协和医院开出第三代糖皮质激素（地夫可特）治疗DMD的首个处方，为患者带来安全性更高的治疗方案[3]。

2024年3月，FDA批准了首个治疗DMD的非甾体类抗炎药givinostat治疗6岁及以上DMD患者[11]。

小结

尽管首款基因治疗药物因安全性问题受挫，但DMD的治疗希望并未熄灭。外显子跳跃疗法等创新治疗方案不断涌现的同时，传统管理模式也有新药加入，我国自主研发的基因治疗药物也已通过临床试验申请。相信未来会有更多有效的治疗手段问世，为患者及其家庭带来希望。

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参考文献

[1]杜氏进行性肌营养不良的临床实践指南. 中华医学遗传学杂志, 2020,37(03) : 258-262.
[2]https://www.impactguru.com/info/duchenne-muscular-dystrophy-2/
[3]《罕见病杜氏肌营养不良进口药，北京协和医院开出首方》https://www.pumch.cn/detail/36152.html
[4]https://apnews.com/article/sarepta-muscular-dystophy-duchennes-gene-therapy-255d04aa3db9bd171c9bf006328ba5d3
[5]https://www.washingtonpost.com/business/2025/06/16/sarepta-elevidys-duchenne-patient-death/
[6]Aslesh T, Maruyama R, Yokota T. Skipping Multiple Exons to Treat DMD-Promises and Challenges. Biomedicines. 2018;6(1):1. Published 2018 Jan 2. doi:10.3390/biomedicines6010001
[7]Roshmi RR, Yokota T. Viltolarsen: From Preclinical Studies to FDA Approval. Methods Mol Biol. 2023;2587:31-41. doi:10.1007/978-1-0716-2772-3_2
[8]Shirley M. Casimersen: First Approval. Drugs. 2021;81(7):875-879. doi:10.1007/s40265-021-01512-2
[9]https://www.raredisease.cn/Orphan/Info/23820
[10]https://www.beliefbiomed.com/newsd-827.html
[11]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-nonsteroidal-treatment-duchenne-muscular-dystrophy

责任编辑：梦琳

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