意外发现新的细胞器后，他果断切换了研究方向 | 专访俞立教授

“如果把细胞想象成一个城市，它里面有各种各样的功能模块，行使这些功能的就是细胞器。”清华大学教授俞立日前在苏州冷泉港亚洲访谈时表示。

早在2014年，原本做细胞自噬的俞立教授意外发现一种新的细胞器——迁移体。这也是近年为数不多仍在细胞里面发现新的细胞器的重要发现，迁移体一经发表，立即引起全球同行的兴趣。

清华大学教授俞立丨图源：清华大学

围绕迁移体是细胞器，还是新的细胞亚结构？也在学术圈热烈地讨论着。自从发现迁移体后，俞立将研究方向转移到这个新的研究方向上。彼时与他在同一工作单位的颜宁教授甚至为它取了一个好听且形象的名字：石榴体。

然而，随着研究的深入，俞立发现迁移体“超级地复杂”，它不仅与心血管疾病有关，同时也与肿瘤的发生发展密切关联，当然留下更多的还是正在被解决的科学问题。

以下为近期我们在冷泉港亚洲会议上对俞立教授的访谈视频和据此整理出的文字版。

访谈&整理 | 叶水送

问：俞老师，您能否介绍下细胞中有哪些主要的细胞器，它们对维持机体功能有哪些作用？

俞立：你可以把细胞想象成一个城市，所有的城市都需要各种各样的功能块。比如说，需要有电闸，需要有能源供给，需要有交通系统，需要有垃圾处理站。在细胞里面，实际上就有这么一套所谓的系统——细胞器，它们是一个个形态独立的结构，来做某一类功能相近的事情。比如说，线粒体是细胞里面的“发电站”，我们的能量是由线粒体来供给的；溶酶体相当是“垃圾焚烧站”，所有的东西丢进去以后回收，然后被降解掉；内质网是细胞里面进行蛋白合成的主要地方；高尔基体是货物的“分选站”，就像快递分选站一样，不同的分子通过高尔基体分选到其他地方。

细胞结构简易图丨图源：learn.wab.edu

当然，还有一些在细胞的外面，比如说纤毛，纤毛是我们认识的第一个细胞器，它的作用是感知。最重要的是细胞核，我们所有的基因、遗传物质都藏在里面。

问：常见的细胞器早在几十年前甚至上百年前就已基本发现了。2014年，您发现了一种新的细胞器——迁移体（Migrasome），这的确不多见，您能否介绍下迁移体的发现历程？

俞立：为什么我们当时叫它细胞器，实际上我们在2012年就开始做这个工作，当时发觉它可以有几种不同方向来命名它，它可以作为一个细胞外囊泡（EVs）释放出去，可以把它叫做细胞外囊泡，但同时它有很多功能，又不是作为细胞外囊泡可以解释的，所以我们思来想去，又问了很多专家，就觉得用细胞器来命名可能会比较恰当。

迁移体显微结构丨图源：Trend in Biochemical Sciences

我想在这说一下，细胞器是历史上形成的一个名字，迁移体是不是细胞器，需要时间检验，要得到大家的承认。目前，我们一直在文章里面用organelle（细胞器）这个词，倒是没有碰到在论文发表方面的挑战，而且我们也有越来越多的证据表明：迁移体的主要功能是分泌，也就是细胞专门用它来进行分泌，所以有些时候整个迁移体会离开细胞，变成一种胞外囊泡，但很多时候，它分泌的东西一旦分泌出去以后就缩回去了，因此我认为它是多种功能复合在一起的结构，我们现在还是暂定认为它是一个细胞器。

这里我只是想稍微强调一下，细胞器的定义在历史上是怎么来的。我现在更喜欢叫它为一个“细胞亚结构”，因为叫做亚结构是没有异议的，这不是一个主观的看法，而是一个客观的描述。

迁移体的发现很有意思。我自己原来是做细胞自噬，做自噬就要做很多电镜。有一天，我在做自己特别喜欢做的一个实验，就是到电镜室里面去拍照片，我老是看到细胞外面会有一些碎片。有一次，细胞的碎片做得特别好的时候，我发觉一个大的泡里面有很多小的囊泡，看着就像一个切开的石榴，所以最早的时候我们把它叫石榴体，这还是颜宁帮我们起的名字，她说你就叫石榴体吧，我还把它写到我们的第一篇文章里面。

那时候，我们看见迁移体以后，查了以前的文献，没有见过类似的报道，这么规则这么漂亮的一个结构。我的直觉告诉我，在进化上面，这个可能会是比较重要的，因为你想要设计、做出这么一个东西来，应该需要经过亿万年的进化，所以我觉得应该值得做，很快地把我的研究方向从研究自噬切换到了研究迁移体。

问：迁移体是怎么形成的，结构是怎样的，在细胞中发挥哪些重要功能？

俞立：迁移体的形成过程，一开始我觉得是细胞往前跑后面留下一点碎片，经过十多年的研究，我们发现它超级地复杂：在迁移体形成之前几个钟头，细胞的最前沿有一个酶会固定下来粘在胞外基质上面，也就是在细胞的底层膜上，它粘到那个点以后就会长出迁移体的点，然后通过它催化了一系列的生化反应，招募其他酶。你可以想象一下，就像我们要建一栋楼一样，最重要的工作不是后面建的这个楼，而是打地基，所以有很多的生化反应，这像是用打地基的方式把所有的材料运到迁移体要形成的这个位点上，然后等一个恰当的条件成熟时，通过生化反应的联动以及一个叫Tetraspanin（四跨膜蛋白）富集的微小结构域，你可以把它理解成砖块，再用一个很黏的lipid，就是鞘磷脂，你可以把它想象成砌墙的灰浆水泥，最后就把迁移体砌出来了。

迁移体形成后，要装了货物才有功能。货物是通过细胞里面的马达蛋白运送，你可以把它想象成卡车，拉住特定的货物，把它拉到迁移体里面，然后让它在里面行使功能。这大概是迁移体形成过程，有砌墙、装东西过程。这些过程都是被一系列生化、生物物理反应来调控的。

迁移体主要功能示意图丨图源：biomedcentral.com

那么，迁移体的功能是什么呢？主要体现在细胞层面上。第一，它是细胞进行分泌的一个位点，正常的细胞分泌特别重要，因为任何一个细胞需要放出信号，让其他细胞知道我在干什么，然后之间彼此协调，这在体内超级重要，比如说一个免疫反应，牵扯到很多不同的免疫细胞，对于同样一个病原物做出反应，它们之间的通信就特别重要。在细胞水平上，我们发现迁移体是运动的细胞专门用来释放这些信息分子的一个结构。

第二，在另一些情况下，比如说有一些坏掉的重要细胞器，如线粒体坏掉了，那么坏掉的线粒体也可以利用同样的机制，扔到迁移体里面，从细胞里面被清除出去。

我们知道的比较少的方面，很多重要的核酸比如mRNA，也会主动地运输到迁移体里面。我们知道这个事发生了，也知道它是怎么运过去的，但我们还不知道这意味着什么。有一个可能性，这些mRNA装在迁移体里面，当它们进入另外一个细胞里面，就可以变成蛋白质，调控另外一个细胞的工作。

迁移体的主要功能丨图源：Cell Death Discovery

以上是迁移体在细胞中发挥的功能，而在机体水平上，我们过去十年花了大量的时间，建立了不同的（系统），有斑马鱼系统、鸡胚系统、小鼠系统，现在也在临床样本上做。我们发觉最重要的两个方向：一个是发育，一个是免疫。在发育、免疫里面最重要的功能，都是把特定的信号以细胞因子、催化因子等形式来存在，在特定的时间递送到特定的地点上，从而起到在系统水平上调节机体反应的作用。你可以把它想象成一个城市里面的红绿灯系统，或者是一个交通指挥系统。

问：迁移体的异常与哪些疾病有关，未来能针对迁移体开发出新疗法吗？

俞立：这确实是我们正在做的。现在我的实验室里面任何时候都有各个医院来的医生，年轻医生在他们的临床实践里面已经发觉有迁移体的存在。他们带着问题到我的实验室，利用我们的技术、对迁移体的理解，以及做好的动物疾病模型来推动临床转化。

我们发现迁移体跟心血管疾病，尤其是去年发表的一篇文章，发掘迁移体是凝血系统的一个核心成分。那么问题就来了，迁移体太多的时候怎么办，会不会引起异常凝血，是不是会引起心梗，会不会引起脑梗。我们有的研究成果已经在大规模地做IIT（临床研究），所谓的IIT就是和医生一起合作的临床研究，我们已经收集了上千个病人的样品，目前的data是非常有意思。迁移体还与其他疾病有关，比如说肿瘤的发生发展，尤其是肿瘤的转移方面。

事实上，我们的一部分技术已经转化到一家公司：Migrasome Therapeutic。这个公司主要目的就是利用迁移体作为新的诊疗手段，他们起了一个很容易记的名字3R：Read、Rebuild、Rectify。Read是通过迁移体上面带有的信息，找出哪些信息是跟疾病相关，再来做诊断；Rebuild是利用迁移体作为机体里面的信号传送系统，让它来转我们的药物；Rectify则是修正，利用迁移体作为一个靶点，当迁移体太多引起的疾病时，对它进行修正。

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