显著肿瘤消退！福建医科大学发文：发现结直肠癌肝转移潜在治疗新通路

【导读】微卫星稳定的结直肠癌肝转移（MSS-CRLM）由于其免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和低突变负荷（TMB），对免疫检查点抑制剂具有抗性。

6月30日，福建医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Personalized Neoantigen Vaccine plus Regorafenib Increases Rgs2⁺CD8⁺ T Cells Infiltration and Reprograms the Tumor Microenvironment in Microsatellite Stable Colorectal Cancer Liver Metastases”，本研究中，研究人员利用小鼠微卫星稳定型结直肠癌细胞的全外显子组和 RNA 测序，开发了一种个性化新抗原疫苗 Neo-CRCVAS，并将其与瑞戈非尼联合使用，作为新型疗法（RegoNeo）。在微卫星稳定型结直肠癌肝转移（MSS-CRLM）小鼠模型中，RegoNeo 显著增强了肿瘤消退和生存率，同时建立了持久的免疫记忆。这些发现表明，RegoNeo 是一种有前景的个性化免疫疗法，通过增加 Rgs2⁺CD8⁺ T 细胞浸润来重新编程免疫抑制性肿瘤微环境，凸显了这种治疗方法和这一特定 T 细胞亚群作为 MSS-CRLM 患者的潜在治疗靶点。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508040

背景知识

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结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，每年导致超过 93.5 万人死亡。约有一半的结直肠癌患者会出现结直肠癌肝转移（CRLM）病情进展，这是结直肠癌相关死亡的主要原因。尽管在全身化疗、靶向治疗和手术切除方面取得了进展，但 CRLM 患者的预后仍然不佳。接受治疗的患者的 5 年总生存率（OS）为 30% - 57%，而未接受治疗的患者中位总生存期不足 12 个月。

近期，尽管肿瘤突变负荷（TMB）已被证实不能作为所有实体瘤免疫治疗疗效的预测指标，但免疫检查点抑制剂（ICIs）仍极大地革新了癌症治疗，尤其是在高 TMB 肿瘤中。在结直肠癌（CRC）中，对 ICIs 的反应在很大程度上取决于错配修复（MMR）状态。微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤，具有高 TMB，约占转移性结直肠癌（mCRC）病例的 5% - 10%，从 ICIs 中获益显著，客观缓解率（ORR）约为 30% - 50%，即使单药治疗也是如此，2 年总生存率超过 60%。相比之下，微卫星稳定（MSS）或错配修复功能正常（pMMR）肿瘤，占转移性结直肠癌（mCRC）病例的 90% - 95%，作为单药治疗对 ICIs 的反应极小，即使联合使用程序性细胞死亡 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）抗体治疗，疗效也有限。这些肿瘤的 ORR 通常低于 5%，在 MSS-CRLM 的情况下，甚至可能低至 0%。此外，与单纯化疗相比，微卫星稳定型结直肠癌肝转移（MSS-mCRC）患者的免疫治疗效果几乎没有任何改善。旨在重塑 TME 并增强肿瘤免疫原性的策略对于克服 MSS-CRLM 的免疫抵抗至关重要。

RegoNeo 疗法在 MSS-CRLM 中激发持久免疫记忆以预防转移

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鉴于 RegoNeo 疗法在 MSS-CRLM 治疗中展现出的强劲免疫反应和显著疗效，研究人员继续探究其预防转移的效果。治疗 15 天后，所有接受 RegoNeo 治疗的小鼠（n = 6）均出现肿瘤消退，而接受 PBS 治疗的小鼠（n = 5）则肿瘤持续快速进展。这一结果进一步证明了 RegoNeo 疗法在治疗 MSS-CRLM 方面的有效性。随后，对成功接受联合疗法治疗的小鼠在治疗后第 20 天进行 SMV 来源的 2×105 cmt93 细胞的原位注射，以模拟 CRLM 的转移，而接受 PBS 治疗的肿瘤负荷小鼠则进行肿瘤切除手术，并接受相同的细胞注射作为对照。值得注意的是，5 只接受 RegoNeo 治疗后痊愈的小鼠中有 5 只肿瘤未出现生长，而所有对照小鼠的肿瘤负荷均迅速增加。

为评估转移再激发后的免疫浸润情况，在第 45 天通过免疫荧光染色对肿瘤组织中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）进行了评估。如预期的那样，结果表明与对照组相比，RegoNeo 组的 CD8 和 CD4 T 细胞浸润显著增加。

结论

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综上所述，这些结果表明，靶向微卫星稳定型结直肠癌肝转移（MSS-CRLM）的联合疗法 RegoNeo 可能会引发持久的新抗原特异性免疫记忆反应，从而有可能预防治疗后的转移。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508040

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