Cell | 王俊/娄继忠/陈伟等揭示LAG-3顺式邻近激活机制和自免治疗新策略

天下之至柔，驰骋天下之至坚。——道德经· 第四十三 章

御猛如驯，不可以力制，而可以道胜。——矢名

一发乾坤圈，万邪俱伏；再使浑天绫，风火俱息。——民间·哪吒闹海

免疫细胞，尤其是 T 细胞，在抗病毒感染和清除肿瘤中发挥着不可或缺的作用。然而，一旦调控失衡，这些强大的细胞也可能反过来攻击自身组织，诱发自身免疫性疾病 。 长期以来， T 细胞相关的自身免疫治疗多依赖广谱免疫抑制策略，如糖皮质激素、 JAK 抑制剂、泛 T 细胞清除性抗体、以及阻断初始 T 细胞激活通路的 CTLA-4-Fc 融合蛋白等等。这些方法往往缺乏细胞特异性，疗效有限，且常伴随感染风险和严重副作用 。 真正的挑战在于：如何精准识别并调控致病性 T 细胞，同时一定保留其他正常 T 细胞对机体防御至关重要的功能。这就像是在驾驭一头破坏力强大但不可或缺的蛟龙——关键在于精准 “ 驯服 ” 而非简单清除(图一)。 这一问题正成为自身免疫治疗的核心方向和难点 。

图一. 降服T细胞这头“蛟龙”，关键在于精准驯服——如哪吒控龙，以柔制刚 (图Monique Xu)

免疫检查点通路, 特别是 PD-1 和 LAG- 3, 在活化的 T 细胞诱导表达并精细负调其功能，从而在多种免疫疾病中均发挥关键作用。近年来， PD-1 及其配体 PD-L1 的阻断抗体已广泛应用于肿瘤免疫治疗；同时， PD-1 激动抗体也在自身免疫病中初现治疗潜力。然而 , PD-1 激动剂的临床效果目前仍不理想 。一方面，PD-L1在多种炎症环境中高度表达，其持续存在会 代替和 显著削弱PD-1激动抗体的功能；另一方面，PD-1激动抗体的作用 还 依赖于其Fc段与其他免疫细胞上Fc受体之间的跨细胞连接 ， 不仅效率低下，还 往往 导致T细胞清除。这些因素 一定程度上 限制了该策略在临床中的广泛应用 。除了 PD-1 外， LAG-3 是另一经典的 T 细胞抑制性受体。有意思的是 LAG-3 虽然和 PD-1 都特异表达在肿瘤相关耗竭性 T 细胞表面，最近的研究表明LAG-3可以更特异地表达在自身免疫相关的致病性T细胞。尽管 LAG-3 阻断抗体 Relatlimab 已于 2022 年获批用于治疗黑色素瘤，其临床疗效仍相对有限，且高度依赖与 PD-1 抗体的联合使用。值得注意的是，LAG-3虽与PD-1几乎同期在三十年多前被发现，但其信号转导及配体调控机制长期仍是未解之谜，严重制约了该通路的基础研究与临床转化进展。因此，深入解析L AG-3 的激活机制，对于突破当前免疫治疗瓶颈、推动新一代免疫治疗策略的研发至关重要 。

2025 年 6 月 30 日，纽约大学格罗斯曼医学院 王俊教授 团队联合中国科学院生物物理研究所 娄继忠研究员 团队、浙江大学医学院 陈伟教授 团队（该研究由王俊课题组博士生 Jasper Du 、研究科学家 由佳博士 ，以及娄继忠课题组 陈辉副研究员 共同担任第一作者 ），在

Cell

Proximity between LAG-3 and the T Cell Receptor Guides Suppression of T Cell Activation and Autoimmunity

研究亮点：

LAG-3 的功能依赖于其与 TCR 的 “ 共定位 ” 。 研究团队构建了工程化的抗原呈递细胞系统 ( aAPC ) ，分别呈递具有cognate或non-cognate肽段的MHC-II分子，从而 发现 MHC-II 配体与 LAG-3 的结合本身不足以诱导有效的抑制信号,只有当MHC-II能够同时与LAG-3和TCR形成三元复合物时，LAG-3才能有效抑制CD4⁺ T细胞的激活(下图) 。该 “ 顺式邻近 ” （ cis-proximity ）机制刷新了对 LAG-3 作为经典受体 - 配体通路的认识，并揭示其信号激活依赖更为苛刻的空间构型条件，提示其在生理状态下的功能可能受到显著限制 。 这一机制区别于多数免疫检查点受体单靠配体结合即可介导抑制的模式，或可解释 LAG-3 在多种生理与病理条件下抑制效能相对较弱的现象 。

图. LAG-3功能依赖于其与TCR的“共定位”。A和C：实验设计示意图, B和D: T细胞抑制率 。

LAG-3胞内结构域与TCR信号模块的直接作用机制。 为了进一步的研究LAG-3通过“顺式邻近”抑制TCR信号的分子机制，研究团队针对LAG-3以及TCR的胞内域进行研究，发现LAG-3胞内域可与CD3ε形成液-液相分离的凝聚体，并竞争性阻断CD3ε与关键激酶Lck的相分离，最终削弱TCR的信号传导。这一机制在已知的免疫检查点受体中是独特存在的 。

设计双特异抗体 (BiTS )精准压制T细胞活化： 研究团队基于上述免疫调控机制，构建了可同时靶向T细胞表面LAG-3与TCR复合物的双特异性抗体BiTS。该抗体可实现LAG-3依赖的高效T细胞抑制 ，其抑制作用无需依赖共受体CD4/CD8的参与，作用机制显著区别于传统PD-1激动剂。

研究者在多种自身免疫模型中验证了该抑制策略的疗效，包括小鼠 I型糖尿病、多发性硬化模型、以及模拟儿童不明原因肝炎的CD8 + T细胞肝炎模型，BiTS均展现出强效并依赖于 LAG-3 的治疗效果，显著抑制致病T细胞反应，并改善组织病理损伤 。

该研究提出“顺式共定位依赖性免疫检查点”的新概念，表明LAG-3并非传统意义上单纯依赖配体结合的受体，其功能调控依赖其在免疫突触中与TCR的空间距离。这种条件性机制一定程度上解释了LAG-3在癌症治疗中单药效果有限的原因，也为其在自身免疫疾病中富有潜力的应用提供理论支持。此外，该研究还提出了“顺式抑制双抗”的自身免疫治疗新策略，有望推动新一代靶向致病T细胞的精准免疫疗法开发，在自身免疫性疾病的治疗领域开辟新方向。

除上述作者外，纽约大学医学院的Catherine Lu教授、Shohei Koide教授、Michael Cammer，浙江大学 生仪学院尹 巍巍（Weiwei Yin） 副教授 ， 医学院胡炜研究员 以及实验室的其他成员亦对本研究作出了重要贡献。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.004

王俊博士目前是纽约大学医学院病理系助理教授，多年来致力于发现和理解新的细胞表面免疫调节分子的功能以及其在肿瘤以及自身免疫疾病中应用。除4-1BB与PD-1免疫治疗机制外，他率先鉴定并解析了Siglec-15、FGL1/LAG-3、MHC-I膜抑制因子、SARS-CoV-2髓系信号受体、天然免疫负反馈因子等多个全新途径在免疫调节中的关键作用，为新一代免疫治疗策略提供了理论依据与实践平台。近几年来，王博士作为通讯作者或第一作者身份在 Cell (x3) , Nature Medicine, Immunity, Sci. Immunol., PNAS (x2) , Cell Research , JEM, Trends in Immunol. , Clinical Cancer Researc h等多篇专业杂志发表。王博士是多家生物科技公司的顾问，也是 Remunix Inc 以及非营利组织BioSpark Group的创始人/联合创始人。实验室诚招对基础免疫学以及免疫治疗有着浓重兴趣以及具有探索精神的博士、博士后以及访问学者加盟。 Together, let’s make a difference and answer critical questions for next-generation immunotherapy!

娄继忠研究员 课题组以单分子操作 / 荧光和分子动力学模拟为主要研究手段，结合 人工智能 、免疫学、生物化学及其它生物物理学方法，聚焦于 研究免疫受体的抗原识别和信号跨膜转导机制 ，并以此为基础，发现治疗免疫相关疾病的新位点、新靶标，并进一步针对 T 细胞功能进行针对性改造，为新型免疫治疗策略的研发与优化提供理论基础。近年来，课题组在Cell， Cell Research, PNAS 等杂志发表数十篇相关研究。课题组近期因工作需要，拟公开招聘特别研究助理/博士后2-3名， 具有人工智能/深度学习 以及 免疫学或组学 相关领域经验者优先，详细信息请见：

https://ibp.cas.cn/zp/2023rczp/202412/t20241214_7459224.html

陈伟教授 受聘于浙江大学医学院和浙江省良渚实验室，长期研究物理 - 化学因素耦联动态调控重要膜蛋白机器（ T 细胞受体、免疫检查点受体、病毒包膜蛋白等）识别与跨膜信号转导的分子机制；同时，基于新发现的调控机制，发展新型免疫治疗药物，推动单细胞免疫图谱的临床疾病诊疗研究；近年来以通讯作者在Cell, Cell Research（4篇；3篇封面）, PNAS， EMBO J, JCB等发表数十篇相关研究。课题组近期因工作需要，拟公开招聘特别研究助理/博士后2-3名，欢迎热衷与T细胞免疫学和免疫治疗的同学加盟，一起探索疾病的基础免疫学机理和免疫治疗新策略，学科背景不限，免疫学、生物信息学、蛋白质科学、分子细胞生物学等背景优先考虑。实验室具体信息请见：

https://person.zju.edu.cn/jackweichen

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