Nat Aging | 张毅团队发现老年造血干细胞髓系偏向分化的关键驱动因子

随着世界各地人们的寿命的延长以及老龄化趋势的加重，今天，寿命已达八十岁的人并不少见。世界各国老年人数量和占比呈逐渐上升的趋势【1】。 衰老（Aging）是一个伴随组织和器官功能衰退的自然过程，也是慢性疾病和人类病理的重要因素。从生物学角度来看，衰老是各种分子和细胞损伤随时间逐步积累的结果。这会导致身心能力逐渐下降，患病的风险日益增加 。

研究发现将年轻小鼠血液输入老年小鼠体内可以使多个器官恢复活力【2】，这表明衰老的造血系统会导致与年龄相关的全身功能衰退。此外，用年轻小鼠的造血干细胞（HSCs）替换老年小鼠的造血干细胞也可以延长老年受体小鼠的寿命【3】, 这表明造血干细胞在系统性衰老中发挥着核心作用。作为造血系统所有细胞种类的来源，造血干细胞在衰老过程中表现出严重的功能障碍。衰老会导致遗传和表观遗传改变，从而导致造血干细胞功能障碍【4】。因此，维持造血干细胞的终生自我更新和分化能力对于维持免疫系统的功能至关重要。

造血干细胞可以处于静止、自我更新的状态，或在细胞因子等外在因素和转录因子等内在因素的影响下分化为特定种类的血细胞。在衰老过程中，这些因素的失调会导致造血干细胞命运改变，并破坏造血干细胞的分化平衡。衰老造血干细胞的特征包括自我更新（self - renew）能力下降、归巢（homing）效率降低以及髓系偏向 (Myeloid bias) 分化【5】。这种与年龄相关的髓系偏向分化会降低淋系细胞（ lymphoid cells）生成并增加髓系细胞myeloid cells）生成 , 从而导致老年人免疫系统出现多种病理变化，包括适应性免疫力降低、炎症衰老和多种髓系相关疾病【6】。衰老造血干细胞的髓系偏向分化是导致衰老相关功能衰退的主要因素之一【7】。然而，导致衰老相关髓系偏向分化的关键因子及其潜在机制尚不完全清楚。

2025年 6 月 30 日，来自美国哈佛大学医学院（ Harvard Medical School ）/波士顿儿童医院（ Boston Children's Hospital ）的张毅（YiZhang）教授研究团队在Nature Aging杂志上发表了题为Clusterin drives myeloid bias in aged hematopoietic stem cellsby regulating mitochondrial function的研究论文。研究人员通过一系列筛选标准，确定了在老年造血干细胞中高表达的基因作为CRISPR 功能筛选的候选基因，以探索它们在调控老年造血干细胞分化中的作用。

研究人员对从老年Cas9小鼠分离的造血干细胞进行了基因编辑，并将编辑后的造血干细胞移植到受体小鼠体内。通过比较基因的功能丧失对老年造血干细胞向成熟淋系细胞和髓系细胞分化的影响，研究人员确定了Clusterin（Clu）的功能丧失可能会导致老年造血干细胞向淋系细胞分化的增强以及向髓系细胞分化的下降。接下来，在造血干细胞中的验证实验中，研究人员明确了敲除Clu的老年 造血干细胞向淋系细胞分化增加，髓系细胞分化减少。过表达Clu的年轻造血干细胞则导致淋系细胞分化减少，髓系细胞分化增加。为了研究敲除Clu如何逆转造血干细胞的髓系偏向分化，研究人员分析了敲除Clu的造血干细胞的转录组，发现Clu可能与线粒体的功能失衡相关。进一步，研究人员通过透射电镜的分析发现老年造血干细胞的线粒体呈现伸长的形态而敲除Clu的老年造血干细胞的线粒体则呈现缩小的形态，免疫荧光数据的结果也显示敲除Clu 导致老年造血干细胞中线粒体的平均长度的缩短。这些结果提示Clu可能在调节线粒体形态方面发挥重要作用。

研究人员通过一系列分子生物学实验证明在老年造血干细胞中，细胞质中的全长的Clu蛋白形式cClu（cytoplasmic Clu）的表达增加，分泌蛋白形式的sClu（secreted Clu）的表达下降。研究人员进一步发现细胞质中的Clu与线粒体融合蛋白Mfn2有较强的相互作用，这表明 Clu 可能通过与 Mfn 2 之间的相互作用促进线粒体融合（mitochondrial fusion）。通过在造血干细胞中调控Clu与Mfn 2 的表达以及利用Alphafold 预测两者的结合以及突变体实验，研究人员验证了Clu对促进线粒体的过度融合作用是通过与Mfn2的相互作用实现的。线粒体的形态变化会进而调控线粒体的代谢变化，通过线粒体应激实验，研究人员发现敲除Clu导致老年造血干细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）代谢率降低，意味着敲除Clu的老年造血干细胞切换回类似于年轻造血干细胞的代谢状态。

进一步，研究人员通过一系列的造血干细胞基因编辑和移植实验，对下游机制进行了阐明。最终，研究人员发现随年龄而增加的细胞质内Clu蛋白通过与Mfn2的相互作用，促进了线粒体的过度融合，进而导致线粒体氧化磷酸化的增加，线粒体氧化磷酸化的增加导致了细胞内活性氧（ROS）的上升，进而激活了p38 MAPK信号通路，导致驱动髓系细胞分化的转录因子Cebpb的表达增加。Cebpb的表达上调最终导致老年造血干细胞发生髓系偏向的分化。

在揭示了Clu在驱动髓系偏向分化中的机制后，研究人员探究了是否可以通过敲除Clu来纠正髓系偏向分化并实现造血干细胞衰老的逆转。为此，研究人员将Clu敲除的造血干细胞移植到中年受体小鼠体内，在受体小鼠达到老年状态后，对受体小鼠的外周血、免疫细胞和生理功能进行分析。研究人员发现敲除Clu的造血干细胞可以在受体小鼠中实现淋系细胞分化的增加以及髓系细胞分化的减少。造血功能和免疫系统的改善也带来了身体功能和脑功能的改善，这表明造血干细胞中 Clu功能的缺失具有抗衰老作用。

总之，本研究通过基于CRISPR筛选技术对老年小鼠造血干细胞中高表达的基因进行功能性的筛选，揭示了Clu是驱动老年造血干细胞髓系偏向分化的关键基因，随后验证了敲除 Clu可以减少髓系偏向的分化，并缓解造血干细胞衰老相关的功能衰退（图1）。因此，此研究为老年造血干细胞中髓系偏向分化的机制提供了新的见解，并提示改善造血干细胞线粒体功能是一种有望实现老年造血干细胞年轻化（ Rejuvenation ）的策略。

该项研究由哈佛大学医学院（ Harvard Medical School ）/波士顿儿童医院（ Boston Children's Hospital ）张毅 (Yi Zhang) 教授实验室完成。孙宁赫（Ninghe Sun）博士为该研究的第一作者，研究生Chun-Hsin Lin以及本科生Michelle Y Li也为本研究的开展做出了重要的贡献。博德研究所 （Broad Institute） 张峰（Feng Zhang）实验室为本研究提供了老年Cas 9 小鼠。哈佛大学医学院张毅 (Yi Zhang) 教授为本文的通讯作者。

图1. Clu 功能丧失减弱老年造血干细胞髓系偏向分化的机制示意图。

https://www.nature.com/articles/s43587-025-00908-z

制版人： 十一

参考文献

1. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ageing-and-health

2. Conboy, I. M. et al. Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment.Nature433 , 760–764 (2005).

3. Guderyon, M. J. et al. Mobilization-based transplantation of young-donor hematopoietic stem cells extends lifespan in mice.Aging Cell19 , e13110 (2020).

4. Kasbekar, M., Mitchell, C. A., Proven, M. A. & Passegué, E. Hematopoietic stem cells through the ages: A lifetime of adaptation to organismal demands.Cell Stem Cell30 , 1403–1420 (2023).

5. Brunet, A., Goodell, M. A. & Rando, T. A. Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.24 , 45–62 (2023).

6. Ross, J. B. et al. Depleting myeloid-biased haematopoietic stem cells rejuvenates aged immunity.Nature628 , 162–170 (2024).

7. Colom Díaz, P. A., Mistry, J. J. & Trowbridge, J. J. Hematopoietic stem cell aging and leukemia transformation.Blood142 , 533–542 (2023).

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