华中农业大学教授以通讯作者身份发表《Science》，又在国际著名期刊（IF=16.8）上发表研究论文

6月26日，华中农业大学农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、洪山实验室、生命科学技术学院益生菌智造创新团队韩文元教授课题组在Nucleic Acids Research杂志发表了题为“An archaeal chronic virus escapes the immunity of prokaryotic Argonaute”的研究论文，研究报道了一种古菌慢性侵染（chronic infection）病毒基于其特殊的复制方式逃逸宿主Argonaute系统免疫活性的机制。

慢性侵染（chronic infection）是一种区别于裂解途径和溶原途径的原核病毒生命周期形式。慢性病毒（chronic virus）在侵染宿主后，其基因组大量复制并合成子代病毒颗粒，子代病毒颗粒以出芽方式持续释放，不会裂解宿主细胞，因此宿主细胞仍处于存活状态并能够长期产生子代病毒。大部分嗜热古菌病毒（如硫化叶菌病毒SMV1）和细菌丝状噬菌体（如M13）属于慢性侵染病毒。

韩文元团队前期发现硫化叶菌编码的Argonaute系统（SiAgo system）能够抵御SMV1的入侵，SiAgo在感知入侵核酸后激活效应蛋白，通过细胞膜去极性化杀死被感染的细胞，从而抑制SMV1的增殖（Cell Host & Microbe, 2022）。然而，研究人员却发现SiAgo反而促进了SMV1形成噬菌斑的效率（efficiency of plating, EOP），这种现象与已知原核免疫系统的表型截然相反。随后，研究人员详细分析了SMV1的基因表达谱、感染中心效率（Efficiency of Center of Infection, ECOI）、子代病毒滴度等特征，发现SMV1优先表达衣壳蛋白，从而能够在SiAgo系统被激活前释放少量子代病毒。因此，尽管SiAgo系统最终杀死了被感染细胞并阻断子代病毒的持续产生，SMV1仍能成功复制并在细胞群体中扩散，造成细胞群体的崩溃。

图1 SiAgo系统促进SMV1的成斑效率

进一步，研究人员在携带SiAgo系统的菌株中不断地进化SMV1，使得SMV1增强了其逃逸SiAgo免疫的能力。对进化后SMV1（SMVevo）的测序分析鉴定到一个二拷贝的重复元件在SMVevo扩展为了三拷贝。对SMVevo的表型分析发现，其在对照菌株中的复制效率降低，侵染SiAgo系统菌株后减弱了对SiAgo系统的激活，从而产生了更多的子代病毒，说明复制效率降低可能是其逃逸SiAgo免疫的关键，这与SiAgo的激活需要感知大量入侵核酸的结论是一致的。更有趣的是，当进化后的病毒在对照菌株中复制时，三拷贝重复元件会快速还原为二拷贝，子代病毒的复制效率也随之恢复。这表明可逆的重复序列插入能使SMV1适应不同免疫背景的宿主。

图2 SMV1进化增强了免疫逃逸能力并造成了重复元件的扩展

总之，本研究揭示了一种古菌慢性病毒通过子代病毒提前释放和可逆遗传变异逃逸宿主免疫的机制。该发现凸显出原核病毒的不同生命周期形式在与宿主免疫博弈中的重要地位，拓展了我们对病毒多样化抗防御策略的认知。

图3 SMV1通过子代病毒提前释放（A）和可逆遗传变异（B）逃逸SiAgo免疫

生命科学技术学院博士生陈玉、刘艳楸，硕士生谭可忆为文章的共同第一作者，韩文元教授为通讯作者。本研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、洪山实验室基金等项目的支持。

文章链接：

https://doi.org/10.1093/nar/gkaf576