上海
近日，清华大学药学院唐海东课题组在Cell Reports杂志上发表题为Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway的研究论文。该研究揭示了WEE1信号通路在调控肿瘤相关树突状细胞功能中的关键作用，并为优化树突状细胞疫苗提供了新的潜在靶点和策略。
癌症治疗一直是医学领域的重大挑战。近年来，免疫疗法在癌症临床治疗中取得了显著进展，已成为重要的癌症治疗手段，证明了激活的免疫系统能够有效清除肿瘤细胞。然而，现有的免疫疗法仅对少数患者有效，提示肿瘤内部可能存在阻碍免疫系统识别和清除肿瘤细胞的特定机制。此外，目前的免疫疗法主要靶向 T 细胞。而树突状细胞在 T 细胞活化中发挥着关键作用。然而，目前对肿瘤相关树突状细胞的功能调控机制以及如何靶向提高其抗肿瘤功能的了解仍然有限。尽管有多种靶向树突状细胞的药物正在进行临床试验，但这些药物均存在一定的局限性，因此亟需更有效的树突状细胞功能调控药物与策略 。
本研究聚焦于 WEE1 信号在肿瘤相关树突状细胞中的作用及其机制。研究团队发现，在肿瘤微环境中，树突状细胞的 WEE1 表达显著上调，并与 DNA 损伤密切相关。 DNA 损伤是肿瘤细胞的常见特征，但其对肿瘤相关的免疫细胞，尤其是肿瘤相关树突状细胞的影响尚未充分研究。此外， WEE1 作为介导 DNA 损伤修复的关键蛋白，通常被认为是一个在肿瘤细胞中与 p53 构成合成致死作用的治疗靶点，而其在免疫细胞中的功能一直未被研究。在小鼠模型中，研究团队利用 WEE1 抑制剂对荷瘤小鼠进行治疗，发现其能够显著抑制肿瘤生长，并激活抗肿瘤免疫反应，且这些作用均依赖于树突状细胞的功能。进一步的机制研究表明，抑制 WEE1 信号会导致树突状细胞中累积大量 DNA 损伤。这些损伤的 DNA 通过激活 cGAS/STING 信号通路，促进白介素 -12 和 I 型干扰素的表达，进而增强树突状细胞的功能和机体的抗肿瘤免疫反应。此外，研究还发现 WEE1 抑制剂能够显著增强树突状细胞疫苗的抗肿瘤效力，并与免疫检查点阻断疗法产生协同效应 。
图 1. 在肿瘤组织中，树突状细胞发生 DNA 损伤，并通过激活 cGAS/STING 信号通路增强其抗肿瘤功能。阻断 WEE1 介导的 DNA 损伤修复途径可提升 DC 的抗肿瘤活 性
本研究揭示了 WEE1 信号在调控肿瘤相关树突状细胞功能中的重要作用，表明抑制 WEE1 能够通过激活 cGAS/STING 信号通路增强树突状细胞的抗肿瘤免疫功能。这一发现不仅为癌症免疫治疗提供了新的潜在靶点，还为开发新型联合治疗策略提供了理论依据。未来，深入研究 WEE1 在不同类型肿瘤和治疗方案中的作用，有望推动更精准的免疫治疗策略的发展 。
清华大学药学院唐海东副教授为本文通讯作者，药学院博士生吴欣欣为第一作者。清华大学药学院张致华、肖恺民、叶敏杰、朱垚吉，交叉信息中心田庭忠等对该研究做出了重要贡献。清华大学药学院储凌研究员、勃林格殷格翰何源博士为该研究提供了重要帮助。
原文链接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725005042
制版人：十一
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