Nature | 赞！西湖大学周挺团队发现“伟哥”的潜在新作用

树突状细胞（DC）发起和持续的癌症免疫周期对于有效的内源性和治疗性动员的抗肿瘤T细胞反应是必不可少的。这就需要携带抗原的DCs从肿瘤微环境（TME）持续迁移到肿瘤引流淋巴结（tdLNs）。

2025年6月25日，西湖大学周挺团队在Nature在线发表题为“Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity”的研究论文，该研究通过对人类和小鼠肿瘤的纵向分析，观察到在肿瘤进展过程中，tdLNs中迁移的常规cDCs（mig-cDCs）逐渐减少。这种下降损害了肿瘤特异性T细胞启动和随后的T细胞对TME的供应。利用全基因组的体内CRISPR筛选，该研究发现磷酸二酯酶5 （PDE5）及其底物环鸟苷单磷酸（cGMP）是DC迁移的关键调节剂。晚期肿瘤破坏了DC中cGMP的合成，降低了它们的运动能力，而PDE5的扰动保留了cGMP库，恢复了DC的迁移。

从机制上讲，cGMP通过Rho相关因子增强了肌球蛋白-II活性，扩展了cGMP调节的阿米巴样从盘基骨柱向哺乳动物免疫细胞迁移的模式。西地那非（也称为伟哥）对PDE5的药理学抑制恢复了mig-cDC对晚期tdLNs的归巢，并以DC依赖的方式维持抗肿瘤免疫。总之，该研究发现将基本的DC间质运动与抗肿瘤免疫联系起来，揭示了其在TME中的破坏促进了免疫逃避，其增强为DC中心免疫治疗提供了一个有希望的方向。

一旦在组织中播种，树突状细胞随机地在周围环境中导航，并作为移动的免疫哨兵侦察抗原。在感知危险信号或炎症刺激后，DCs经历成熟并上调CCR7。其中一小部分，包括1型和2型cdc (cDC1s和cDC2s)，对淋巴内皮上的CCL21有反应，并通过淋巴管迁移到tdLNs，在那里它们被称为mig-cDCs。在那里，它们与LN-驻留的cDCs合作，启动强大的肿瘤特异性T细胞启动。从TME到tdLNs的漫长旅程，虽然为mig-cDCs进一步成熟提供了时间和细胞事件，但也代表了肿瘤可以利用免疫逃避的潜在脆弱性。

作为快速迁移的白细胞，DCs如何将环境信号转化为细胞内事件并快速调整其迁移模式尚不清楚。在三维（3D）组织中，树突状细胞采用变形虫样迁移模式（以变形虫Dictyostelium命名），对整合素介导的局点黏附要求最低，使其能够快速变形和挤压组织。这个过程是由肌动蛋白-肌球蛋白复合物和小GTPase驱动的，它们通过与细胞外基质的摩擦耦合共同产生向前推进。

肌动蛋白池和肌球蛋白II活性在细胞前部或后部的不对称协调决定了DCs是处于寻找/加工抗原的静态期还是运动的流动期。当树突状细胞穿过组织时，它们的运动动态适应来自环境的生化（如一氧化氮、细胞因子、趋化因子和生长因子）和物理信号（如基质刚度和约束）。然而，这些信号在TME中经常被扭曲。TME诱导的改变如何影响DC间质运动性及其对抗肿瘤免疫的影响仍未解决。

该研究将注意力转向了mig-cDCs及其在肿瘤进展过程中启动从TME到tdLNs的免疫周期的能力。该研究发现，随着肿瘤的进展，tdLNs中的mig-cDCs逐渐下降。为了理解这种下降，研究人员在DC中开发了一种全基因组的体内CRISPR筛选，并将这种下降与DC间质运动性抑制联系起来，该抑制由PDE5和可溶性鸟酰环化酶（sGC）维持的细胞内cGMP控制。

DC体内CRISPR的筛选和验证（图源自Nature）

晚期肿瘤DCs中cGMP水平的降低损害了其间质运动性，限制了tdLNs的归巢。药物抑制PDE5可提高细胞内cGMP水平，恢复DC迁移能力，从而增强抗肿瘤T细胞反应。这些发现强调了mig-cDCs及其间质运动性在维持有效抗肿瘤免疫中的重要作用。此外，该研究为PDE5抑制剂西地那非（也称为伟哥）的临床抗肿瘤作用提供了机制免疫学解释。

西湖大学周挺研究员为本研究通讯作者，博士生汤海潮和韦宗仿为共同第一作者。西湖大学章永登课题组提供树突细胞超分辨成像，北京协和医院吴焕文团队和西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供临床样本，西湖大学李旭课题组鉴定了cGMP结合蛋白，上海交大医学院Florent Ginhoux和刘兆远课题组提供树突细胞相关小鼠品系。感谢西湖大学动物中心、成像平台、流式平台、质谱平台等多个平台的技术支持。本研究获得了西湖实验室、西湖大学、西湖教育基金会、科技部以及国家自然科学基金委的相关经费支持。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9