浆果、坚果藏着续命50%的秘诀？法国学者：抗癌疗法的成功关键！

有种“天价”抗癌疗法，“一针一套房”但却可能换回一条命，有可能在几个月内成功清除癌细胞，它就是——CAR-T疗法。

1992年，科学家们开始尝试改造免疫T细胞，使其拥有靶向癌细胞的能力，来实现清除癌细胞甚至治愈A症的目的。如今，这些经过基因改造的免疫细胞——嵌合抗原受体T细胞（CAR-T），已成为治疗多种A症以及自身免疫疾病的有力手段之一！

然而，这支耗资百万、承载着无数生命厚望的“救命药”，却面临巨大的困境：例如在CAR-T成熟应用的B细胞淋巴瘤的治疗中，高达40%的患者对其“天生”耐药，或很快复发。

面对这个亟待解决的棘手问题，近日，一篇发表在A症研究领域重要期刊《Cancer Discovery》上的研究找到了解法——影响这百万救命药成败的关键因素，可能是我们肠道菌群[1]！

肠道菌——CAR-T的超强“友军”？

要更好地理解本篇研究，我们首先需要认识一下今天的主角——CAR-T。

CAR-T治疗，简单来说就是给体内负责免疫监视、清除癌细胞的T细胞们安装上嵌合抗原受体（CAR），让它们能破解癌细胞的“伪装”，精准打击A症，从而利用免疫系统达到显著缓解A症，甚至“治愈”A症的效果！

图注：CAR-T的概念与治疗流程

目前的CAR-T产品主要是针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病这3类血液瘤，靶向癌细胞表面的CD19和BCMA“特征分子”。这项技术给许多患者实现了真正的“续命”，例如对于成人复发性淋巴瘤患者，CAR-T疗法能够使40%-54%的患者的肿瘤完全消失（其他治疗方法仅7%）。

然而，正如我们开头提到的，奇迹并非人人都能拥有——为什么同一支药物，在不同的身体上会出现如此天壤之别的效果？

研究者分析了58名接受抗CAR-T细胞治疗的患者（大部分为B细胞淋巴瘤）的粪便、血液、肿瘤样本，对比了他们中CAR-T治疗有效（ORR+）和无效（ORR-）患者的各种变化。结果发现，区别最明显的，竟然就是肠道中的Akk菌！

图注：检测流程

在CAR-T治疗有效的患者肠道中，Akk菌的丰度显著更高，而在治疗无效的患者体内则常常难觅其踪。

图注：CAR-T治疗有效的患者肠道中Akk菌的丰度显著更高

经常看派派的读者朋友，应该对Akk菌都多少有过了解了。它被誉为“长寿菌”和“下一代益生菌”，在百岁老人肠道中更多更普遍，有增强肠道健康、改善代谢健康、抗炎、增强免疫等诸多抗衰效果。但这次，Akk显然更“出息”了，竟然可能增强抗癌效果？

研究者发现，所有7名体内有Akk菌的患者的6个月总缓解率（ORR）都达到了预期，而没监测到Akk菌的患者这一比例则仅为42%。也就是说，Akk菌真的与CAR-T治疗的效果相关！

图注：接受抗CAR-T 胞治疗的患者的患病率以及Akk菌相对丰度

为了验证是否真的有帮助，研究者给一些患有淋巴瘤、使用了CAR-T治疗的小鼠额外补充了Akk菌，结果，这些鼠鼠的CAR-T治疗效果更强了，寿命也因此延长了约50%！就算复发，时间也相对晚了许多。

图注：Akk菌的补充增强了小鼠CAR-T治疗效果，延长小鼠生存时间

为了搞清楚Akk菌具体是如何发挥作用的，研究者首先检查了小鼠淋巴瘤部位，发现了一些蛛丝马迹：

不管吃不吃Akk菌，鼠鼠的CAR-T细胞在血液中的数量、聚集在癌细胞处的CAR-T细胞数量、免疫因子（如GM-CSF和IFNγ）的分泌等几乎都没有什么差异。但是，CAR-T细胞的“杀伤效率”却随着Akk菌的补充显著增强，这才有效清除了癌细胞。

图注：血液中CAR-T细胞的扩增数量和免疫因子分泌情况以及肿瘤浸润情况

也就是说，Akk菌对CAR-T抗癌的“增强buff”，可能是通过“强化”CAR-T细胞的免疫功能来实现的。于是，线索就自然而然地指向了免疫细胞的主要“后勤部门”——骨髓。

骨髓是除了可以造血，还是许多免疫细胞（如T细胞、B细胞和自然杀伤细胞）发育和储存的部位，而CAR-T细胞在输入人体后，可以在骨髓中进一步分化和增殖，“升级”它们自身的抗肿瘤活性。

果然，在补充Akk菌的小鼠骨髓中，CAR-T细胞的数量显著飙升，大量CAR-T细胞聚集在了骨髓组织中，促进了CAR-T细胞向骨髓的“归巢”和“驻留”。而数量变多的同时，质量也变得更好了，最具杀伤力的CD8+细胞比例显著更高，代表“疲劳”的标志物PD-1减少了，同时还产生了更多强效的抗癌细胞因子干扰素-γ。

图注：补充Akk菌促进了CAR-T细胞向骨髓的归巢，增强CAR-T细胞的杀伤能力

也就是说，骨髓正是Akk菌远程“遥控”CAR-T细胞的据点！但问题来了，Akk菌只能长期驻扎在肠道，不能“亲自动手”，那么，它究竟是如何实现对CAR-T细胞的“战力加成的呢”？

肠道菌如何远程加强CAR-T？

既然Akk菌无法亲自离开肠道，那一定是通过肠道代谢物“代劳”咯？研究者发现，Akk菌在肠道中会利用食物中含有的色氨酸，将其代谢为吲哚类物质（就是那个传说中“淡”可茉莉花香，“浓”就奇臭无比的物质！）。

图注：Akk菌可能通过代谢物吲哚类物质发挥作用

大量研究表明，这类物质能与芳香烃受体（AhR）结合[2]。而AhR恰好是对免疫细胞（包括T细胞）的分化、激活和功能的调节至关重要的受体[3]。因此，研究者猜测：这些吲哚，可能就是Akk菌发送的“遥控信号”，而它调控的可能就是AhR受体。

于是研究者敲除了一些CAR-T细胞的AhR，结果，这批细胞被输入小鼠体内后，即使补充了足够的Akk菌，也没有发现任何之前骨髓中观察到的改善，抗癌的效果也被打回了原形。

图注：敲除AhR后，补充Akk菌带来的增益效果消失

所以，Akk菌其实是通过吲哚来激活CAR-T细胞在骨髓中的AhR，从而启动了一整套“集结、优化和升级”，最终成为了CAR-T抗癌的最强“辅助”。

从“最强的武器”到“最好的生态”

从另外的角度打开这项研究，派派发现，不论是CAR-T疗法还是其他A症疗法，甚至是一些衰老干预方式，都可以看做一枚干预的“种子”，而我们的身体环境，才是决定“种子”是否能茁壮生长的重要的“土壤”。

而再好的种子，如果种在了一块贫瘠的土壤上，也不太容易有好的“结果”。所以，先改善内部的“土壤环境”，可能不只是帮助A症治疗的方法，还是我们能够健康活到老的秘诀呢？

目前我们能做的，就是尽力改善我们身体的“内环境”。拥有这些健康的肠道菌群，的的确确是个有备无患的方法。

日常膳食中，补充Akk菌的方法有很多，例如全谷物和富含膳食纤维的食物，菊粉、低聚果糖（FOS）等益生元补剂；富含多酚的食物如蔓越莓、蓝莓、草莓、黑莓、山莓等浆果，核桃、榛子等坚果；另外，喝茶也是可以的[4]。

不过，激动之余，再回归本研究，派派肚子里憋了一堆问题（质疑）：将Akk菌用于帮助A症治疗，是否有些“夸张”呢？研究又是如何将这两个看似不相关的因素“结合”到一起的呢？

该如何看待Akk菌的角色？

其实，在解决CAR-T耐药这方面，更为主流的方式多为对CAR-T本身进行改造，例如设计同时识别多个靶点的CAR，防止癌细胞逃逸；或是在CAR-T细胞上额外表达一些细胞因子（如IL-12, IL-15），让它们自带“武装”；或是改用健康捐献者的T细胞来制造CAR-T等等。

所以，将Akk菌用于帮助治疗A症，目前看来，更多是希望能通过联用达到“1+1＞2”效果的手段。不得不说，Akk的确表现很好~

目前，除了Akk菌，双歧杆菌、脆弱拟杆菌、瘤胃球菌科/粪球菌属[5]也被发现对A症免疫治疗有帮助的“好细菌”。此外，粪菌移植FMT、定制益生菌合剂等其他肠道菌干预手段[5; 6]也已经在开发中~

不得不提的是，本研究得到了一个名为Ever Immune的公司的赞助，该公司源于欧洲最大的A症中心Gustave Roussy，一直致力于探索恢复肠道微生物群的失衡，防止对A症治疗的耐药，从而延长A症患者的寿命的方法。

图注：公司官网首页

此前，该公司还开展过Akk菌改善PD-1抗癌治疗的临床试验。这次，用他们最成熟、最有信心的Akk菌，去解决CAR-T治疗这个极具价值的临床难题，将它推向更多治疗A症的可能，的确是加速成果转化的常见模式。

而本次研究之所以选择Akk菌，就算有一部分“资助”的因素在，但Akk菌的确展现了很好的“助益抗癌”效果，可以说是一场互相成就的“双赢”了~

—— TIMEPIE ——

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