Nature丨周挺课题组揭示树突细胞迁移受损驱动肿瘤免疫逃逸

树突状细胞（Dendritic cells,DCs）是机体中专职的抗原提呈细胞，负责携带肿瘤抗原从肿瘤组织迁移至引流淋巴结，激活肿瘤特异性T细胞应答，从而启动并维持抗肿瘤免疫循环。 然而 随着肿瘤的进展，肿瘤微环境中的紊乱信号逐步干扰这一迁移过程，导致 免疫循环中断 ，最终破坏持续性的抗肿瘤免疫反应。 此外，树突细胞 在三维组织中通过阿米巴式的“非黏附、挤压型”运动机制进行快速穿行，但 调节的分子基础仍不清晰， 尤其在肿瘤背景下是否受到抑制、如何被抑制， 更是未知 。

2025年6月25日 ，西湖大学周挺课题 组 在Nature杂志发表论文Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity，首次揭示树突细胞在肿瘤微环境中迁移能力受损而导致免疫循环中断的全新机制，发现Pde5/cGMP作为关键的信号轴调控树突细胞组织间隙迁移能力（interstitial motility），肿瘤进展扰乱cGMP产生导致树突细胞迁移效率降低，提出利用Pde5抑制剂西地那非恢复树突细胞迁移、激活T细胞免疫反应的新型免疫治疗策略。

树突细胞：“隐秘前线”的失联者

该 研究 首先 通过系统分析人类胰腺癌、乳腺癌及结直肠癌等患者的前哨淋巴结样本，发现随着肿瘤进展， 成熟 树突细胞在引流淋巴结中的数量显著减少 ， 呈现广泛而非特异癌种的趋势。 同时 ，在小鼠黑色素瘤 、 结肠癌 以及其他 模型中也观察到 一致现象， 提示迁移 性 树突细胞 在引流淋巴结中的缺失是肿瘤进展期间免疫循环断裂的重要节点。

全基因组 体内 CRISPR筛选揭示Pde 5/cGMP轴调节树突细胞 迁移

为 寻找 调控 树突细胞进入引流淋巴结 的关键内因，研究团队建立了第一个针对 树突细胞 的体内全基因组CRISPR筛选体系，创新性地将“能否 从肿瘤成功 迁移 至引流淋巴结 ”作为功能 性筛选 指标。通过富集分析 ， 揭示 影响树突细胞进入肿瘤引流淋巴结的关键 负调控 基因 。

筛选结果中 ，磷酸二酯酶家族成员Pde5 脱颖而出， 成为最显著的 调节因子 。 功能验证表明，敲除 Pde5 显著增强 树突细胞进入引流淋巴结。Pde5的功能是降解 细胞内 cGMP， 这一信号分子 早在数十年前即被发现调控阿米巴变形虫的趋化迁移行为。研究进一步 证实 ， 在树突细胞中，cGMP水平的升高和降低同样高效调节其迁移能力。

研究者 原本猜测，进展期肿瘤通过上调Pde5抑制 树突细胞 迁移。但意外地发现，Pde5在早晚期肿瘤 树突细胞 中的表达无显著变化。相反，其上游合成酶sGC（可溶性鸟苷酸环化酶）在晚期肿瘤中被显著下调，导致cGMP合成能力降低。伴随这一变化，肿瘤微环境中诱导sGC活性的关键上游分子NO（通过NOS2合成）也显著减少。由此构建起一条完整的免疫抑制轴：肿瘤进展 → NOS2/NO减少 → sGC活性下降 → cGMP不足 → 迁移能力减退 → 引流淋巴结 中抗原传递和T细胞激活受阻，最终削弱肿瘤免疫循环。

解锁机制：cGMP增强 树突细胞 骨架动力，跨越物种的保守机制

为了揭示cGMP调控 树突细胞 迁移的分子基础，研究者利用超分辨成像，发现cGMP通过增强肌球蛋白II（myosin-II）活性 ( a ) ，提升了 树突 细胞骨架的收缩能力，从而加速细胞运动。进一步的信号通路分析表明，该过程并不依赖经典的PKG通路，而是通过 新鉴定的 Rho -GEF/GAP类辅助因子 信号轴启动肌球蛋白轻链的磷酸化。这一发现将cGMP 调节细胞 迁移机制从 古老的 阿米巴虫 延伸到 哺乳动物 树突细胞中 ( b ) 。

西地那非激活树突细胞迁移， 重启免疫循环

Pde5抑制剂西地那非 ， 可以显著提升 树突细胞 的组织间隙迁移能力， 恢复树突细胞 在 晚期荷瘤小鼠 引流淋巴结 中的数量 ，并增强肿瘤特异性T细胞应答，从而有效控制肿瘤生长。更重要的是，西地那非与PD-1抗体联用，展现出强烈的协同效应。进一步地，研究者通过 树突细胞 特异 敲除和敲入Pde5 基因小鼠模型，确认了西地那非的抗肿瘤效应确实依赖于其在 树突细胞 中的作用，而非直接作用于肿瘤细胞或其他免疫细胞。

西地那非商品名为“伟哥”，是临床广泛使用的治疗勃起功能障碍药物，因其可抑制cGMP降解、增强血管扩张而被熟知。历史上已经发现西地那非具有抗肿瘤功效，但一直认为是通过诱导肿瘤细胞凋亡。本研究首次意外的发现了西地那非的免疫学机制。

展望：以 树突细胞 迁移为靶点的免疫调节新策略

该研究系统性 探究 了迁移性 树突细胞 在肿瘤进展中受损的分子机制，构建了以Pde5–cGMP–myosin-II为核心的迁移调控信号轴，并通过西地那非实现功能性恢复，提出以“提升 树突细胞 迁移能力”为靶点的新型免疫调节策略。

从基础研究角度，这项工作推动了对 树突细胞组织 间隙迁移动力学的深入理解，并提出cGMP作为快速整合环境信号、调控细胞动力的关键信号轴，对感染、自身免疫等情境中 依赖树突细胞定向迁移 具有普适意义。

从临床转化角度，该工作指明了通过增强 树突细胞 组织间隙运动能力以恢复抗肿瘤免疫循环的新路径，代表着“激活迁移”成为继“增强抗原提呈”和“解除T细胞抑制”之后，肿瘤免疫治疗的又一 值得关注的方向 。

西湖大学 周挺研究员 为本 研究 通讯作者 ， 博士生 汤海潮和韦宗仿为 共同第一作者。西湖大学 章永登课题组提供树突细胞超分辨成像，北京协和医院吴焕文团队和西湖大学附属杭州市第一人民医院夏冰团队提供临床样本， 西湖大学 李旭课题组鉴定了cGMP结合蛋白，上海交大医学院Florent Ginhoux和刘兆远课题组提供树突细胞相关小鼠品系。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09202-9

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