科学通报 | 双加氧酶TET2：解码血液发育的表观遗传密码与疾病调控新机制

近日，复旦大学生物医学研究院徐国良团队在《科学通报》发表的综述文章系统阐述了TET2在造血干细胞稳态维持、血液谱系分化及恶性转化中的分子机制，为理解血液系统发育的表观遗传调控网络及疾病干预策略提供了重要理论依据。

TET（Ten-Eleven Translocation）家族蛋白作为表观遗传调控的核心因子，其通过氧化5-甲基胞嘧啶（5mC）生成5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）等活性中间产物驱动DNA主动去甲基化的过程，在造血系统发育及肿瘤发生机制中具有关键作用。

从分子结构来看，TET2是由位于4号染色体（4q24）的基因编码的铁依赖性双加氧酶，其催化结构域（CRD与DSBH）通过结合α-酮戊二酸（α-KG）和Fe²⁺，催化5mC的逐级氧化。与TET1、TET3不同，TET2缺乏N端CXXC DNA结合结构域，但其功能可通过IDAX蛋白间接调控DNA结合特异性。这种独特的结构特征赋予TET2在染色质状态调控中的灵活性，使其能够通过氧化5mC动态调节基因表达。研究表明，TET2的生物学功能具有多重复杂性：其一，通过氧化DNA 5mC动态调节基因表达，影响造血干细胞（HSCs）关键转录因子（如GATA2、PU.1）的增强子活性，平衡细胞自我更新与分化潜能；其二，TET2可通过氧化RNA的m5C修饰调控组蛋白H2AK119ub去泛素化，维持染色质封闭状态；其三，TET2缺失可招募组蛋白去乙酰化酶HDAC2，抑制IL-6转录，揭示其通过蛋白互作调控免疫微环境的非经典作用机制。

图1 TET2在血液系统生理和病理中的作用

在造血发育过程中，TET2通过多维度机制维持造血干细胞的稳态。研究表明，TET2通过表观遗传调控平衡HSCs的自我更新与分化潜能：一方面，其催化活性缺失导致DNA高甲基化，抑制BRCA1等DNA修复基因表达，加剧基因组不稳定性；另一方面，在髓系分化中，TET2与PU.1、RUNX1协同调控粒系-单核系祖细胞（GMPs）生成；在淋巴细胞分化中，TET2通过促进生发中心B细胞退出及浆细胞分化，发挥肿瘤抑制功能。值得注意的是，TET2在红细胞生成中通过调控GATA1、KLF1等转录因子的5hmC分布，影响红系基因表达；斑马鱼模型进一步证实，TET2敲除显著降低红系祖细胞增殖能力，引发贫血表型。

TET2突变是克隆性造血中最常见的体细胞变异之一，65岁以上人群携带率高达10%。其突变特征表现为催化活性丧失（如C端催化域错义突变R140Q、L145F）及单倍剂量不足效应，提示TET2功能完整性的严格依赖性。突变通过多维度机制推动血液肿瘤发生：其一，基因组不稳定性加剧，5mC氧化受阻导致抑癌基因（如MLL3）启动子区高甲基化，抑制DNA损伤修复；其二，突变与FLT3-ITD、JAK2V617F等驱动突变共存时，显著加速白血病进展；其三，炎症微环境塑造，TET2缺陷的髓系细胞分泌过量IL-6、IL-1β，通过NF-κB通路形成正反馈环路，促进克隆扩增。值得注意的是，炎症信号与TET2突变的协同作用具有时空特异性，例如慢性感染中肠道菌群紊乱导致的细菌入血可显著增强TET2突变细胞的竞争优势，加速疾病进程。

图2 TET2在血液肿瘤中的作用

TET2作为连接表观遗传与血液疾病的核心分子，其功能异常不仅是克隆性造血的标志，更是血液恶性转化的关键推手。复旦团队的系统性综述为领域内研究提供了全景视角，也为开发针对TET2通路的干预手段奠定了科学基础。未来，结合基础研究与临床转化，或将为血液肿瘤患者带来突破性疗法。

文章信息

谢佳颖, 周丹, 石玉衡, 徐国良, 双加氧酶TET2介导血液系统生理与病理发育调控的研究进展, 科学通报, Volume 70, Issue 15, 2025, Pages 2344-2355

https://doi.org/10.1360/TB-2025-0136.

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