Cell Stem Cell丨破解IDH突变AML的致命弱点

撰文 | 易

急性髓系白血病（AML）是一种具有高度分子异质性的血液系统恶性肿瘤，其临床预后差异极大，部分归因于驱动突变的多样性及克隆演化动态。异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）突变作为AML的早期驱动事件，通过产生致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）导致表观遗传紊乱和分化阻滞，约占AML患者的20%。尽管IDH抑制剂（IDHi）如艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）已在复发/难治性AML中显示出临床活性，但患者的响应率存在显著差异，提示共突变基因（如剪接因子SRSF2、表观调控因子DNMT3A、信号通路分子NRAS等）可能通过协同作用影响疾病生物学行为和治疗敏感性。既往研究多局限于IDH突变的分子机制或单基因效应，而对IDH突变AML中复杂的克隆架构、细胞异质性及其与治疗响应的关联缺乏系统性解析。此外，IDH突变在克隆性造血（CH）阶段即已存在，但其如何驱动白血病转化的细胞和分子路径尚不明确。随着单细胞多组学技术的发展，整合基因分型与转录组分析为揭示IDH突变AML的克隆演化、细胞表型动态及治疗耐药机制提供了全新视角。

近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Elli Papaemmanuil、纽约大学格罗斯曼医学院Iannis Aifantis和俄亥俄州立大学综合癌症中心Ann-Kathrin Eisfeld联合在Cell Stem Cell期刊上发表题为Deconvoluting clonal and cellular architecture in IDH-mutant acute myeloid leukemia的研究论文，首次在单细胞层面解析了IDH突变AML的克隆-细胞互作网络，揭示了共突变如何驱动谱系偏倚、治疗耐药及复发，为靶向IDH联合策略提供了新思路。

作者 采用多模态单细胞技术结合纵向临床样本分析，全面解析IDH突变AML的克隆与细胞特征。研究队列包含20例IDH突变AML患者的57份骨髓/外周血样本（涵盖诊断、缓解、复发阶段）及2例IDH2突变克隆性造血个体，同时纳入健康供体作为对照。通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）生成386,794个细胞的转录组数据，并利用基因分型技术（GoT）和拷贝数变异（CNA）检测在单细胞水平解析突变状态和克隆谱系。

为阐明克隆特异性表型，重点分析了以下维度： 首先在 细胞异质性 方面， 研究发现IDH突变AML表现出显著的干细胞样特性，其造血干细胞/多能祖细胞（HSC/MPP-like）群体明显扩增，这些细胞高表达CD34、CD99等干细胞标志物，同时表现出独特的代谢重编程特征，包括糖酵解通路增强和氧化磷酸化抑制。值得注意的是，这些干细胞样群体表现出强烈的炎症反应特征，特别是TNF-α/NF-κB信号通路和IL-6/JAK/STAT3通路的持续激活，这可能是维持白血病干细胞自我更新能力的重要机制。

在克隆演化方面，研究揭示了IDH突变AML中不同共突变基因的协同作用模式。NPM1共突变倾向于驱动粒-单核系分化程序，表现为HOXA/B基因簇和MEIS1的显著上调，同时伴有粒细胞标志物（MPO、ELANE）的高表达。相比之下，SRSF2共突变则促进红系/巨核系分化，伴随GATA2、NFE2等转录因子的激活。这种谱系特异性分化偏倚与临床预后密切相关，例如SRSF2共突变患者表现出更强的治疗抵抗性。研究还发现NRAS突变亚克隆具有独特的增殖优势，这些细胞高表达MYC和E2F靶基因，可能是导致疾病快速进展的重要原因。

在治疗响应方面，研究揭示 不同克隆对IDH抑制剂的敏感性存在显著差异。虽然IDHi联合化疗可以有效清除NRAS或SRSF2突变亚克隆，但IDH + DNMT3A突变的祖先克隆表现出更强的治疗抵抗性。这些抵抗性克隆通过维持干细胞样状态和激活抗凋亡通路（如BCL-2家族）来逃避治疗压力。在分子水平上，抵抗性克隆表现出独特的表观遗传重塑特征，包括DNA甲基化模式的改变和组蛋白修饰的重编程。

最后在 复发机制 方面 。研究证实复发主要源于治疗前即存在的微小亚克隆的选择性扩增，这些亚克隆通常携带FLT3-ITD、KRAS或染色体异常。单细胞转录组分析显示复发克隆表现出显著的代谢适应性改变，包括脂肪酸氧化增强和线粒体呼吸链复合物（特别是复合物I和IV）的过度活化。更重要的是，复发克隆表现出免疫逃逸特征，如MHC II类分子（HLA-DR、HLA-DP等）的下调和免疫检查点分子（如PD-L1）的上调，这可能是导致免疫治疗失败的关键因素。

总而言之，本研究通过整合单细胞基因分型和转录组学分析，揭示了IDH突变型AML具有干细胞样和炎症表型特征，并鉴定出与NPM1、NRAS及SRSF2共突变相关的克隆特异性程序。这些克隆对IDH抑制剂联合化疗的治疗反应存在显著差异，包括完全清除、髓系分化重建或祖细胞群残留等不同模式。在IDH抑制剂单药治疗后复发的病例中， 研究 观察到干细胞特性、炎症反应、线粒体代谢和抗凋亡因子上调，同时主要组织相容性复合体（MHC）II类抗原呈递功能下调。在白血病前期阶段，IDH2相关通路（包括炎症通路）呈现激活状态。本研究系统描绘了IDH突变型AML的分子表型特征，并建立了诊断时及治疗后解析AML常见突变基因贡献度的研究框架，对精准医学实践具有重要指导意义。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.04.012

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

会议资讯

近期直播推荐