配方设计 | 皮肤吸收解密：常用透皮吸收技术分享

皮肤作为人体最外层的器官，不仅防护人体，防护有害物质的入侵，同时也直接影响着药物、活性的成分的吸收和利用。本文主要介绍常用促进药物或活性物质吸收的剂型和方法。

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透皮吸收途径和影响

透皮途径主要有：表皮细胞内或跨细胞间、皮脂腺、汗腺、毛囊等途径。药物的经皮吸收是一个复杂的过程：渗透率受分子大小、亲水/亲脂平衡、熔点和水溶性的影响。

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药物/活性物渗透的方法

活性方法可分为物理方法和化学方法。

在物理方法中，有不同的技术，如离子透入法、电穿孔法、声波透入法、微针法、无针喷射注射器、无针喷射注射器等。所有这些技术主要遵循两个原则原理，即通过粒子加速器将粒子或药物送入皮肤（如基因枪、无针喷射注射器等），以及利用梯度场入射技术将药物粒子送入皮肤（如基因枪、无针喷射注射器等）。

化学方法采用化学制剂，如渗透促进剂等化学制剂，通过将药物分配到皮肤表面的微孔中，提高药物在皮肤上的渗透率。通过将药物分配到皮肤表面，破坏皮肤表面的脂质结构，从而增强药物在皮肤表面的渗透、或与细胞内蛋白质相互作用，从而增强药物在皮肤上的渗透。

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传统中医学的方法和剂型

透皮药物系统中的经络渗透点是根据草药的经络原理。药剂通过经络穴位积聚，达到比注射或口服给药更高的浓度。研究表明，通过经络穴位原理吸收的药物与血管吸收的药物不同，经络穴位，直接治疗病灶，不会在全身循环，在以往关于经络穴位吸收中药的研究中，观察到的药物是通过经络，而不是分散到其他部位。这种应用提高了治疗效率，并减少循环系统吸收的剂量，避免大量药物进入人体，造成潜在危险。

大量药物进入体内，从而避免长期服药可能导致的毒副作用。关于经穴透皮药物系统的机理，可以从以下几个方面进行介绍。

近年来，经络生物物理学证明，经络路径具有低阻抗和特定的声学特性以及相应的热变化。在经络传导过程中，肥大细胞会释放多种生物活性物质来提高皮肤外层神经末梢的兴奋度，从而产生敏感效应。因此，肥大细胞被称为激活剂。这种效应涉及神经、激素和免疫系统的合作，激素、受体、环化酶、环磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶是生物体内的一个放大系统，即使是很小的刺激，也能产生大约一万倍以上的效应。贴片含有附着在经络穴位上的中药和生物活性成分，虽然它们的浓度极低，但它们的作用是通过上述生理放大作用实现的。经络系统是一个多层次、多功能、多形式的立体调节系统。

1 药膏

药膏由中药、植物食用油和红铅或陶土制成。用红铅制成的药膏称为黑药膏、而用铈石制成的药膏则称为白药膏。药膏可用于消毒、解毒、生肌、祛风寒、祛风湿、活血。目前，临床上通常使用黑药膏，其生产过程包括 其生产工艺是先用食用植物油油炸，然后过滤，再与黄铅作用。其优点是治疗效果、热敷效果和较高的粘附性，但由于在高温下产生，活性化合物很容易流失。在使用前，必须加热使软膏软化。由于软膏中含有红铅，因此必须进行解毒处理。如果不解毒会导致皮肤中毒。

2 橡胶膏药

橡皮膏由橡胶、树脂、脂肪、亲油性辅料和药物制成，将所有成分混合并涂抹在安装材料上，就制成了外用药物。由于天然橡胶和天然松香可能会造成刺激，因此合成树脂和松香衍生物取代了这些天然成分，以减少刺激性。由于含水量会影响粘附性，而且橡胶浆不能吸收大的治疗药物分子，因此橡胶膏药中的药物含量相对较低。近年来，热熔粘合剂取代了橡胶膏药，因为它不含粘合凝胶或填充剂，而且刺激性较小。

3 凝胶膏药

凝胶膏药是将药物与亲水性基质混合，然后涂抹在装裱材料上。这种制剂有很多优点，如使用方便、剂量范围广、粘附性好、湿度增加、生物利用度高、生产过程无需使用有毒溶剂等。此外，凝胶膏药还能增强角质层的水合作用，从而提高渗透率。与橡胶膏药相比，凝胶膏药更适合水溶性和脂溶性药物，因为凝胶膏药可以吸收更高的剂量，这与高剂量成分和复合物的特性相符。不过，凝胶膏药很容易脱落，因为凝胶会脱水，其亲水性基质会促进脂溶性单体的释放，从而进一步降低治疗效果。

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现代常用方法

1 纳米载体

近年来，人们把天然产物的现代化作为一个重要课题来研究，生产和实验都有了很大的发展和进步，特别是新的分离技术如超临界流体萃取、超声波萃取和微波辅助萃取等，这些萃取方法实现了高纯度、并实现了天然产品的纳米化。针对特殊疾病设计了多种配方，提高了药物的靶向性和有效性，药物的溶解度和生物利用度是药物行业面临的最大问题。

药物纳米技术可使药物稳定并缩小，从而提高稳定性和溶解度，并通过增加与胃肠道接触的表面积来提高生物利用度。纳米给药系统通过渗透重要的细胞储量，显著提高了活性成分的生物利用度和溶解度。据报道，与传统的外用制剂相比，纳米药物可改善许多药物的透皮渗透性。因此，人们将天然药物制成纳米药物，以提高渗透效果。

2 微乳液

微乳液（液滴大小小于0.1μm）是一种载体系统，因其适用于亲水性和亲油性药物输送而引起了研究人员的极大关注。它是一种热力学稳定、光学各向同性的系统，由水、油和载体中的两亲药物组成。它们具有多种显著特性，如药物渗透性增强、对亲脂性药物和两亲性药物具有良好的溶解能力以及与其他载体系统相比出色的热力学稳定性。微乳液通过降低皮肤表面与药物之间的界面张力，实现药物在皮肤表面的溶解。

制剂中的表面活性剂或脂质起到渗透促进剂的作用，它们会溶解角质层的脂质双分子层，从而将皮肤的屏障功能降至最低并帮助形成孔隙，从而有助于药物的运输。但表面活性剂的渗透增强机制往往会导致皮肤刺激、过敏、中毒和严重皮炎。为了克服表面活性剂的不良影响，目前，研究的重点是开发微乳液或天然表面活性剂。

3 固体脂质纳米颗粒（SLNs）

固体脂质纳米粒子（SLNs）作为脂质体、乳液和聚合物纳米颗粒的替代给药系统，在20世纪90年代初引起了全世界研究人员的极大关注。它由Muller于1991年首次提出，作为溶解性差、生物利用度低的药物载体具有巨大潜力。SLNs主要由两种成分组成，即脂质和乳化剂，脂质如硬脂酸、甘油三酯和胆固醇等脂质可用于制备SLNs。SLNs的尺寸为纳米级，其中固态脂质相作为内相，表面活性剂作为稳定剂，通过覆盖暴露在外部水溶液中的表面来稳定内部脂质相。

4 纳米结构脂质载体（NLCs）

NLCs是一种二元系统，由水相、脂相（固态和液态）和纳米结构脂质载体组成。然而，成分的选择将对NLCs的发展产生重大影响。首先，脂质等成分会影响药物的溶解度和混溶性。其次，表面活性剂在设计NLC时起着至关重要的作用，因为1.5-5%（w/v）的浓度可稳定NLC。

在TDDS中，NLCs被认为是一种很有前景的封装药物载体，因为它们可以克服与传统TDDS相关的问题。它们可以通过不同的机制穿透皮肤屏障输送药物，在皮肤表面形成一层薄膜，从而提高药物在皮肤中的渗透率。因此，这种薄膜可以通过减少水分流失和增加药物在皮肤中的渗透来改善皮肤的水合作用。此外，NLC的脂质成分（如磷脂）与皮肤的混溶或混合也能提高渗透性。

5 入侵体

入侵体因其超可变形性而引起了研究界的关注，它们是由Fahr及其同事于2003年首次发现的。与传统脂质体相比，含有磷脂酰胆碱、乙醇和萜类化合物，乙醇与角质层中的脂质发生反应，导致角质层流化并破坏角质层的紧密结构，乙醇还能增强囊泡的柔韧性，使其能够穿过被破坏的角质层，萜烯类化合物通过破坏角质层的紧密双层脂膜并与细胞内的蛋白质。

6 转运体

它是由Cevc和Blume于1991年发现的。转运体是一种具有弹性、超强变形能力和应力反应能力的脂质囊泡系统。它们是另一类新型脂质体，其结构中的关键元素，如磷脂、表面活性剂、乙醇和水。磷脂作为脂质双分子层通过皮肤渗透，表面活性剂（吐温80、斯潘80）和胆汁盐的浓度为10-25%，它们在转运体的配制中起着重要作用。因为它们是边缘活化剂，提供高曲率半径，通过破坏膜的稳定性来增加膜的可变形性。乙醇在配方中的使用浓度较低（低于10%），而水则作为系统中的介质。

如前所述，转运体是一种新型载体系统，具有超强的可变形性，能够挤压皮肤膜，从而增加了作为完整囊泡的穿透力，而不会造成可测量的损失。此外，作为脂质囊泡载体，它们既可以装载亲水性药物，也可以装载疏水性药物。因此它们可以容纳溶解度范围广泛的药物分子。

7 树枝状聚合物

树枝状聚合物是一种三维超支化、单分散树状纳米结构，尺寸约为1-10纳米。树枝状聚合物由于其独特的表面功能和多功能性，药物递送领域的研究人员为实现可控药物递送而关注。1978年初，Vogtle等人率先尝试设计和合成树枝状结构，这些分子最初被称为 “级联分子”，(Tomalia等人（1985年）创造了 “树枝状分子 ”一词来描述这一类新的树枝状大分子，具有疏水性的中心核、含有官能团的亲水性外表面和内部支链树枝状聚合物的三个主要组成部分。

树枝状聚合物的合成有两种方法，即发散法和聚合法。树枝状聚合物有几个特点，使其非常适合用于作为透皮渗透增强剂的理想选择，包括分子量均一重量、独特、可预测和可重复的三维结构、生物相容性和水溶性。此外，由于树枝状聚合物能与细胞膜中的脂质相互作用，渗透性更好。因此，树枝状聚合物能提高亲脂性药物的溶解度和渗透性，但不能用作亲水性药物的载体。

8 脂质体

英国血液学家Alec D. Bangham博士和剑桥大学巴布拉姆研究所的合作者于20世纪60年代首次发现了脂质体，并于1964年发表了第一篇报告。

脂质体定义为一种胶体球形囊状结构，内核由水组成，外核由一层膜包裹，这层膜是由两亲性脂质（如磷脂）自组装形成的膜所包围。极性头磷脂双分子层的极性头基团朝向内部和外部两侧与水相形成一个界面。由于磷脂具有良好的组织结构，它具有封装和输送不同溶解度药物分子的独特能力。亲水性药物分子可被包裹在中央水性核心中，而亲脂性药物分子则可被包裹在中间水性核心中。分子可封装在脂质双分子层中，两亲性药物分子则被包裹在水/脂双层界面上。甘油磷脂是脂质体的主要成分，具有两亲性，结构中的甘油分子与磷酸基结合，并由两条脂肪酸链组成。为了提高脂质体的稳定性，可使用胆固醇（CH）、聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇（PPG）等成分。

9 醇质体

醇质体是一种柔软、可塑的新型脂质囊泡结构，大小从纳米（nm）到几微米（μm）不等。它们可以捕获不同溶解度的药物分子，它们最早是由Touitou教授合成。乙醇、磷脂、胆固醇和水是主要成分、就乙醇含量而言，乙醇含量、双层囊泡的流动性、在皮肤上的渗透机制、制备方法和无不良反应等方面，醇质体都有别于其他脂质纳米载体。与脂质体制剂相比，脂质体的乙醇浓度最高可达10%，而醇质体重乙醇浓度较高（20-45%）。

乙醇可作为渗透促进剂，使其更容易、更有效地将治疗剂输送到皮肤深层和全身循环，乙醇还是表面的负电荷提供者，防止囊泡系统因静电排斥而聚集。磷脂在醇质体中的浓度会影响囊泡的大小、ZETA电位、渗透特性以及稳定性。胆固醇可提供稳定性，提高包埋效率，并防止药物渗漏。醇质体的皮肤渗透机制取决于乙醇和磷脂。它们协同作用，增强了药物分子的皮肤渗透性，乙醇同时使角质层的脂质双分子层和醇质体的囊泡流动起来。此外，乙醇还能为高延展性的药物分子创造一条通过皮肤膜的途径。

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其他物理方法

1 电穿孔

电穿孔是一种主动物理方法，它利用微秒至毫秒级的高压电脉冲（5-500V）将活性治疗剂输送到细胞和组织中。这种电穿孔诱导的透皮渗透效率取决于药物分子的配方参数和理化性质。随着电参数（脉冲电压、持续时间、速率）的增加会增强药物的传输。电穿孔皮肤还能促进大分子量亲水性药物的渗透和生物大分子，如胰岛素和DNA的输送。在电穿孔中，高振幅脉冲持续时间很短，会破坏皮肤层的脂质双分子层结构，从而进一步创建一个新的临时路径，促进药物的透皮吸收。

2 微针（MNs）

微针给药系统不仅是皮下注射针的组合，也是透皮贴片的组合。微针是一种微米大小的小针，可通过破坏皮肤表层形成微通道，通过皮肤给药通过破坏角质层，在皮肤上形成药物输送的微通道。而且此外，与皮下注射针头相比，MNs的侵入性更小，也更无痛，因为它们无法触及表皮的痛觉受体。根据其制造技术，MNs可分为不同类型，如实心MNs、空心MNs、涂层、聚合物、溶解和水凝胶形成的MN。

3 无针喷射注射器

无针喷射注射器是一种无需使用针头就能输送蛋白质和肽的给药系统，无需使用针头。与传统系统相比，它有许多优点优势，如更好的渗透性、更高的可吸收性和生物利用度、损伤小和无痛给药。它利用高压动力源（弹簧或压缩气体）产生高速，无需针头即可通过皮肤屏障输送药物。

新型载体技术通过改善药物溶解度和稳定性、实现药物的持续释放、提高渗透性和生物利用度、避免引起不适等作用，解决了透皮药物的问题。

透皮给药系统能否取得良好的效果，与理化性质（分子量、对数P值、皮肤渗透系数）等都有一定的关系。

本文提到的方法期待为皮肤护理和产品开发提供一定的借鉴。