Nat Med丨atezolizumab单抗联合紫杉醇和贝伐珠单抗作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗：ATRACTIB 2期临床试验

撰文丨菠萝西瓜

三阴性乳腺癌 （ TNBC ） 的特点是雌激素和孕激素受体表达不足，并且人类表皮生长因子受体 2 （ HER 2 ） 无过度表达或扩增。 TNBC 约占所有乳腺癌 （ BC ） 诊断的 10% 至 15% ，并且通常非常具有侵袭性，无论是在早期还是晚期， TNBC 的复发时间都比其他亚型更短，预后更差 。 程序性细胞死亡配体 1 （ PD - L 1 ） 及其受体程序性细胞死亡 1 （ PD -1 ） 是免疫检查点抑制剂 （ ICI ） 的靶点。此外， PD-L1 已被证实是不同癌症免疫疗法疗效的预后和预测生物标志物。 TNBC 被认为是所有 BC 亚型中免疫原性最强的，其特征是肿瘤突变负担较高和 T 细胞浸润增加。在晚期 TNBC （ aTNBC ） 免疫治疗试验中，约 40% 的患者患有 PD-L1 阳性肿瘤。然而， PD-L1 阳性受所用检测方法、用于确定表达的算法和定义的截止点以及评估 PD-L1 状态的转移部位的影响。 目前， aTNBC 的一线治疗取决于 PD-L1 的表达。 IMpassion130 和 KEYNOTE-355 试验表明，在标准化疗的基础上加入 ICI （分别为 atezolizumab 单抗或 pembrolizumab 单抗）后， PD-L1 阳性 aTNBC 患者的无进展生存期 （ PFS ） 显著改善。在 KEYNOTE-355 中，还观察到总生存期 （ OS ） 显著改善。相反，这两个关键试验并未显示 PD-L1 阴性 aTNBC 患者的 PFS 或 OS 获益。

尽管治疗方法有所进步，但 aTNBC 的中位 OS 仍然较差，从 PD-L1 阴性肿瘤患者的 16 个月到 PD-L1 阳性肿瘤患者的 24 个月不等。这凸显了为 aTNBC 患者制定更多治疗策略的迫切需要。尽管 PD-L1 表达用于预测 aTNBC 对 ICI 方案的反应，但它并不是一个明确的生物标志物，一些 PD-L1 阴性肿瘤患者对这些疗法表现出反应。因此，除了 PD-L1 表达之外，还需鉴定新的预测性生物标志物，以增强 PD-1/PD-L1 靶向免疫疗法的疗效并扩大其在 PD-L1 阳性肿瘤之外的用途 。 贝伐 珠 单抗是一种针对血管内皮生长因子 （ VEGF ） 的抗体，可降低 VEGF 的血管生成和致癌活性。当与化疗联合使用时， 贝伐 珠 单抗已被证明对 HER2 阴性晚期 BC 具有协同作用，显著改善 PFS 和反应率。除了对血管生成的影响之外， VEGF 还可以通过削弱肿瘤细胞的抗原呈递在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。抗血管生成药物可以抵消这种作用，从而可能提高同时治疗的疗效 。

近日， 来自 西班牙 Arnau de Vilanova 医院肿瘤内科 的 Antonio Llombart-Cussac 教授 和 西班牙Beata Maria Ana医院肿瘤研究所 的 Javier Cortés 教授 携 ATRACTIB 临床试验团队 在 Nature Medicine 杂志上发表文章 Atezolizumab plus paclitaxel and bevacizumab as first-line treatment of advanced triple-negative breast cancer: the ATRACTIB phase 2 trial 。 本 文 介绍了 ATRACTIB 2 期研究中该联合疗法的疗效和安全性结果。该研究显示， atezolizumab 单抗、紫杉醇和贝伐珠单抗三联疗法作为 aTNBC 患者的一线治疗，无论 PD-L1 状态如何，均具有令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。研究达到了主要终点，中位 PFS 为 11.0 个月。此外， ORR 为 63% ， DoR 为 10.1 个月，中位 OS 为 27.4 个月。

试验设计： ATRACTIB 研究是一项单组、开放标签、多中心 2 期临床试验，在西班牙、德国、意大利和法国的 24 个研究中心开展 。 符合条件的患者年龄为 18 岁或以上，患有无法切除的局部晚期或转移性 TNBC ，经当地评估确诊， IHC 定义为 ER 和孕激素受体表达 <1% ，并且根据美国临床肿瘤学会 / 美国病理学家学院标准 HER2 阴性（ IHC 为 0 至 1+ 或原位杂交试验为 2+ 且阴性）。无论 PD-L1 状态如何，均纳入研究。不允许接受过针对晚期疾病的先前治疗，并且接受过（新）辅助治疗（紫杉烷类化疗、免疫疗法和 / 或抗血管生成药物）的患者需要有至少 12 个月的无病间期，或非紫杉烷类化疗的情况下至少 6 个月。根据 RECIST v.1.1 ，病变可测量或不可测量的患者均被纳入（仅有骨骼病变的患者符合入选条件），并且需要有来自乳腺原发性肿瘤或转移部位的近期或新近获得的肿瘤样本，除非由于部位难以接近和 / 或参与者安全问题而有禁忌症。在这种情况下，患者的资格由申办方的合格指定人员评估。已知患有活动性不受控制或有症状的中枢神经系统转移或有软脑膜疾病病史的患者被排除在外，患有活动性或自身免疫性疾病病史的患者，或其他可能给患者带来更高风险的临床情况的患者也被排除在外。患者入选不分性别，根据患者提供的身份信息进行收集 。 在 28 天的治疗周期中，患者在第 1 天和第 15 天接受 atezolizumab 单抗 （ 840 mg ） 静脉输注。紫杉醇 （ 90 mg/m 2 ） 在第 1 、 8 和 15 天以 60 分钟静脉输注给药。贝伐 珠 单抗 （ 10 mg/kg ） 在第 1 天和第 15 天以 30 至 90 分钟静脉输注给药。如果永久停用其中一种研究药物，其余治疗（单药治疗或联合治疗） 可继续使用（若无禁忌症）。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、死亡、退出或因任何其他原因终止研究（以先发生者为准）。研究结束定义为最后一名患者入组后 12 个月，或 100 名入组患者中至少发生 67 次 PFS 事件（以较晚发生者为准）。 肿瘤评估采用计算机断层扫描或磁共振成像 （ MRI ） 进行，并根据 RECIST v.1.1 标准，在治疗基线及之后每 8 周进行一次，直至 12 个月。此后，每 12 周进行一次疾病评估，直至治疗访视结束。骨扫描在治疗基线进行，对于基线时发现骨病变的患者，每 24 周重复一次，除非怀疑存在临床或生化骨进展。 采用 VENTANA SP142 免疫组织化学检测法评估 PD-L1 表达， PD-L1 阳性定义为肿瘤浸润免疫细胞上 PD-L1 表达 ≥1% 。

临床终点： 本研究的主要终点是研究者根据 RECIST v.1.1 评估的 PFS 。次要终点是 ORR 和 CBR （根据 RECIST v.1.1 ）；相对于基线的最佳变化百分比； DoR ； TTR ； OS ；以及安全性，包括 AE 、 TEAE 、严重 AE 、 ECI 、 irAE 以及根据《不良事件通用术语标准 v.5.0 》评估的因 AE 导致的停药率和剂量减少率 。 探索性终点包括免疫相关 PFS ；免疫相关 ORR ；肿瘤和 / 或免疫相关生物标志物（例如 PD-L1 、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷或细胞因子谱）与疗效的关联；以及通过液体活检评估的致癌基因、抑癌基因和 / 或与疾病进展相关的基因突变和拷贝数变化 。

临床结果： TNBC 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚型，预后较差。目前， aTNBC 的一线治疗方案取决于 PD-L1 的表达情况。在 该 ATRACTIB 试验中，评估了 atezolizumab 单抗、紫杉醇和贝伐 珠 单抗联合疗法作为 aTNBC 患者一线治疗的效果，且不考虑 PD-L1 状态。主要终点是研究者评估的无进展生存期 PFS 。本研究入组了 100 名女性患者，其中大多数可评估肿瘤为 PD-L1 阴性（ 97.6% ）。研究达到了主要终点，中位无进展 生存期为 11.0 个月（ 95% CI ： 9.0-13.4 ； P<0.001 ）。客观缓解率为 63.0% （ 95% CI ： 52.8-72.4 ），中位总生存期为 27.4 个月（ 95% CI ： 23.4-37.4 ）。未观察到治疗相关死亡或新的安全性信号 。 该联合疗法作为 aTNBC 患者的一线治疗，显示出显著的抗肿瘤活性，值得进一步研究 。

综上所述 ， 该联合疗法作为 aTNBC 患者的一线治疗，显示出显著的抗肿瘤活性， 后续 值得 更 进一步研究。 本临床研究的 ClinicalTrials.gov 编号为 NCT04408118 。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03734-3

制版人：十一

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