Molecular Cell︱解锁衰老密码：SIRT7调控NUCKS1的奥秘

撰文丨咸姐

衰老是一个复杂的生物学过程，涉及基因组不稳定性、表观遗传改变、线粒体功能障碍和营养感应丧失等多种因素。细胞衰老是衰老的一个重要特征，表现为细胞周期停滞、基因表达改变、代谢重编程和炎症反应增强等。细胞衰老与多种疾病的发生和发展密切相关，如癌症、心血管疾病、神经退行性疾病和糖尿病等【1】。然而，衰老的潜在生物学基础及其对年龄相关疾病的影响仍未得到充分研究，关键机制仍有待揭示。

Sirtuins 是一类依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（ NAD+ ）的去乙酰化酶和 ADP- 核糖基转移酶，广泛存在于从酵母到人类的各种生物中，在调节细胞代谢、基因表达、 DNA 修复和细胞存活等方面发挥重要作用，与衰老和细胞衰老密切相关。 Sirtuins 家族成员是区隔定位的，其中 SIRT1 、 SIRT6 和 SIRT7 能够定位于细胞核内【2,3】。 SIRT7 是最不常见的 Sirtuins 之一，但其在衰老和老化中发挥 着 作用。 SIRT7 的表达在多种组织中随着年龄的增长而下降，包括血液、心脏、肺、结肠和皮肤。此外， SIRT7 基因敲除（ KO ）小鼠表现出早衰样表型，包括肝脏功能障碍、造血细胞和成骨细胞功能下降，以及生殖、肺和肠道细胞功能受损【4】。 SIRT7 在衰老和细胞衰老中的作用逐渐被揭示，其在维持细胞和组织功能中起着重要作用，其缺失可能导致细胞衰老和组织功能障碍，但其在细胞衰老过程中的具体调控机制仍不清楚。

近日，来着美国宾夕法尼亚大学的Shelley L. Berger团队在Molecular Cell上在线发表题为SIRT7 regulates NUCKS1 chromatin binding to elicit metabolic and inflammatory gene expression in senescence and liver aging的文章，首次揭示了SIRT7-NUCKS1（核酪蛋白激酶和细胞周期蛋白依赖性激酶底物 1 ）相互作用的分子机制，发现在衰老和肝脏老化过程中，蛋白去乙酰化酶SIRT7可被E3连接酶TRIP12降解，从而促进了NUCKS1乙酰化并被募集到染色质上，进而诱导衰老相关的代谢和炎症基因的表达。

本文研究人员首先检测了 SIRT7 在不同诱导衰老条件（包括癌基因诱导、依托泊苷诱导以及复制诱导衰老）下的蛋白水平变化，发现 SIRT7 蛋白在细胞衰老过程中显著减少，而其 mRNA 水平保持稳定，表明 SIRT7 的降解主要发生在翻译后水平。使用自噬抑制剂（ Lys05 ）和蛋白酶体抑制剂（ MG132 ）处理细胞后发现， SIRT7 的降解依赖于蛋白酶体途径 ， MG132 能够显著恢复衰老细胞中 SIRT7 的蛋白水平，且这种恢复作用与 SIRT7 mRNA 水平无关 ，而且 SIRT7 的 C 末端的两个赖氨酸残基（ K397 和 K398 ）对于其在衰老过程中的降解至关 重要 。研究人员还发现， SIRT7 的缺失可诱导衰老， SIRT7 的过表达则能逆转衰老特征。由此表明 SIRT7 在衰老过程中被蛋白酶体介导的降解选择性靶向，而这种 SIRT7 的丢失促进了衰老程序。

衰老细胞的积累导致了组织老化，在小鼠中选择性消除衰老细胞可促进长寿并减少与年龄相关的疾病。本文研究人员 通过分析年轻和老年小鼠肝脏组织中的 SIRT7 蛋白水平，发现 SIRT7 在老年肝脏中显著降低，而在其他组织如肾脏、肌肉、肺和心脏中并未观察到类似的变化，这表明 SIRT7 在肝脏衰老过程中具有组织特异性的表达变化。转录组分析结果显示， SIRT7 KO 年轻小鼠的肝脏表现出与老年小鼠相似的基因表达变化，这些变化主要涉及代谢途径和炎症反应相关基因，提示在 SIRT7 KO 小鼠中观察到的快速衰老可能是由于 SIRT7 对关键代谢、信号传导和炎症程序表达的调节丧失，从而降低了对衰老和肝脏老化的保护。

随后，研究人员探索了 SIRT7 的相互作用因子及其对衰老的贡献。免疫共沉淀和质谱分析技术鉴定出 E3 泛素连接酶 TRIP12 是 SIRT7 的一个相互作用蛋白。实验结果显示， TRIP12 在衰老细胞中的表达水平上调，且与 SIRT7 的降解密切相关，其主要通过与 SIRT7 的 C 末端赖氨酸残基相互作用来介导其泛素化和降解，敲低 TRIP12 可以部分恢复衰老过程中的 SIRT7 水平，并减少衰老相关基因的表达。 与此同时，研究人员还发现了 SIRT7 与 NUCKS1 之间存在相互作用。转录因子 NUCKS1 是一种预测的与基因激活和细胞增殖、 DNA 损伤、核因子 κB （ NF- κB ）激活和代谢相关的 高迁移率族（ HMG ） 蛋白，研究人员发现， NUCKS1 可以与染色质结合，且这种结合在衰老过程中显著增强。深入研究显示， SIRT7 缺失或去乙酰化活性的降低可促进 NUCKS1 在染色质上的定位，而这是通过增加 NUCKS1 的乙酰化水平实现的。为了验证 SIRT7 对 NUCKS1 去乙酰化的作用，研究人员在细胞中过表达 SIRT7 或使用 SIRT7 抑制剂，发现 SIRT7 的活性对于 NUCKS1 的去乙酰化至关重要。 通过构建 NUCKS1 的乙酰化模拟突变体和非乙酰化突变体，发现乙酰化的 NUCKS1 更倾向于结合到染色质上，而这种结合与 SIRT7 的去乙酰化活性密切相关。

进一步地，研究人员揭示了 NUCKS1 在细胞衰老中的调控作用。实验结果证实，敲低 NUCKS1 的表达可以显著减少细胞衰老标志物 β- 半乳糖苷酶的活性，并降低衰老相关分泌表型（ SASP ）基因如 IL-6 和 IL-8 的表达。相反，过表达 NUCKS1 则加剧了细胞衰老。转录组分析结果显示， NUCKS1 的敲低在衰老细胞中导致大量差异表达基因，这些基因主要与细胞外基质、炎症信号和应激反应等衰老相关途径有关。特别是， NUCKS1 的缺失降低了与衰老相关的转录因子如 NF- κB 和 CEBPβ 的靶基因表达。此外，染色质募集对 NUCKS1 相关衰老基因的调控至关重要，由此表明 NUCKS1 及其乙酰化是衰老的调节因子，并参与衰老转录程序。 与上述细胞实验的结果一致，研究人员在小鼠实验中也证实，在肝脏衰老过程中，染色质部分内的 Nucks1 增加，这种定位的转变是由 Sirt7 的缺失促进的，与 Sirt7 乙酰化的增加相关。 与此同时，研究人员人员 比较了 NUCKS1 在年轻肝脏中的结合位点与肝脏衰老过程中的基因表达变化，发现 NUCKS1 主要结合在与活跃转录相关的启动子和增强子区域，这些区域富含 H3K4me3 、 H3K9ac 和 H3K27ac 等激活型组蛋白修饰。进一步分析显示，与 NUCKS1 结合的基因在衰老过程中表现出显著的染色质可及性增加，这可能促进了这些基因的转录激活。此外，研究者们还发现， NUCKS1 结合位点与 SIRT7 缺失小鼠肝脏中的差异表达基因存在显著重叠，这些基因主要涉及代谢 和炎症 过程。

综上所述，本研究揭示了SIRT 7通过NUCKS 1调节在衰老和老化中发挥的意想不到的机制，以调节与衰老和肝脏老化相关的转录程序。这些发现在 SIRT 7-NUCKS 1 相互作用的调节步骤中提供了潜在的靶标，以限制衰老细胞在老化中的有害作用， 不仅增进了我们对 Sirtuins 家族在衰老过程中作用的理解，还为开发针对衰老相关疾病的治疗策略提供了新的靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.05.025

制版人： 十一

参考文献

1. Lo´ pez-Otı´n , C., et al. (2013). The Hallmarks of Aging. Cell 153, 1194–1217.

2. Houtkooper , R.H., Pirinen , E., and Auwerx , J. (2012). Sirtuins as regulators of metabolism and healthspan .Nat. Rev. Mol. Cell Biol.13, 225–238.

3. Michishita , E., et al. (2005). Evolutionarily Conserved and Nonconserved Cellular Localizations and Functions of Human SIRT Proteins.Mol. Biol. Cell16, 4623–4635.

4. Paredes, S., et al. (2018). The epigenetic regulator SIRT7 guards against mammalian cellular senescence induced by ribosomal DNA instability.J. Biol. Chem. 293, 11242–11250.

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