林根教授：ASCO 2025研究进展与患者获益解读 | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：鹰版

近期，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会落下帷幕，肺癌领域再次迎来了一系列令人振奋的突破性进展。这些研究成果不仅为临床医生提供了更丰富的治疗武器，更为肺癌患者带来了新的生存希望。

在这篇科普文章中，小爱提炼了首都医科大学附属北京胸科医院林根教授于6月11日在与癌共舞论坛“ASCO 2025研究进展与患者获益专家谈”直播中的精彩内容，助力患者更科学地制定治疗策略，争取更好的生存获益。

问：CheckMate 816研究公布了5年随访总生存期（OS）最终分析结果。试验表明，使用纳武利尤单抗联合化疗进行新辅助治疗的ⅠB-ⅢA期可切除性非小细胞肺癌患者，5年总生存率为65.4%，而单纯化疗患者为55.0%，还有远处转移风险、中枢神经转移风险都出现下降。该成果是否会改变ⅠB-ⅢA期患者的治疗格局？

林根教授：以往，针对ⅠB-ⅢA期患者，要么采取术前新辅助化疗，要么进行术后辅助化疗，手段较为单一。而CheckMate 816研究首次公布了总生存期（OS）随访数据，从无复发生存和总生存等角度证实，术前采用化疗联合免疫治疗的效果优于单纯化疗。这一研究成果，奠定了免疫联合化疗在新辅助治疗中的金标准地位。此次公布的5年生存数据，进一步巩固了这一认知。后续，还会有更多免疫联合化疗新辅助治疗的5年生存数据陆续公布。

不过，在该研究中，相当多的外科医生和患者对ⅠB期的治疗存在顾虑。虽然免疫治疗使5年生存率绝对值提升了约10%，中位生存期也有显著延长，但在临床实践中，ⅠB期患者往往倾向于直接选择手术，而非术前新辅助免疫联合化疗。要改变患者和外科医生的这一观念，仍需较长时间。因为患者通常认为能马上手术就应尽快进行，之后再接受免疫治疗。然而，他们忽略了一点，约四分之一的患者在接受三个周期的免疫联合化疗后，病灶会完全消失，达到病理完全缓解，即一个癌细胞都检测不到，这与单纯化疗的效果有天壤之别。

研究表明，免疫联合化疗在早期肿瘤治疗中效果更佳，而在晚期肿瘤治疗中，效果则不尽人意。这说明肿瘤负荷对治疗效果的影响至关重要。基于此，从理论上讲，对于ⅠB-ⅢA期患者，这种金标准治疗方案应成为一种新的理念。患者不应盲目认为能手术就立即手术，而应先接受术前新辅助免疫联合化疗。待病情降期、肿瘤缩小甚至完全清除后再进行手术，这样的治疗效果优于直接手术或仅进行化疗后手术。因此，在患者教育方面，一定要向患者阐明这一点，纠正患者急于手术的普遍误区。

问：CheckMate 816研究中，联合治疗组的pCR患者5年OS率高达95.3%，未达pCR者仅55.7%；治疗后ctDNA清除患者5年OS率达75.0%，显著优于未清除者（52.6%）。这是否可以证实pCR与ctDNA可作为预测长期生存的核心指标？对于已经达到pCR的患者，后续是否可以免除辅助治疗？

林根教授：这个问题很有价值。首先，pCR（病理完全缓解）与ctDNA 清除确实可以作为预后指标。医学界一直在探索如何界定无癌症状态，从最初依靠CT等影像学检查，到生物影像学如PET-CT、磁共振等判断残留病灶，仅通过影像学判断肿瘤状态已发展至瓶颈。

pCR指手术切除后在显微镜下观察不到肿瘤细胞。CheckMate 816研究显示，pCR患者5年OS 率超95%，但仍存在少数病例可能出现pCR判断误差，这是因为pCR判断需多切片检测。若未来能更精准识别这些小概率判断错误的病例，或可进一步优化治疗策略，甚至探讨术前预判能否避免手术，不过目前仍需术后标本检测进行判断。

相较而言，ctDNA在预测效能上比pCR更宽泛。部分早期患者ctDNA本就呈阴性，即便ctDNA 清零，部分患者仍存在复发可能，其距离“肿瘤完全治愈”标准尚有差距，预测准确性略逊于pCR。因此，如何精准鉴定肿瘤达到治愈标准，仍需更多创新检测手段。

关于pCR患者后续是否需要免疫治疗，从数据看，超90%的pCR患者即便不进行免疫治疗，5 年也未出现复发，理论上可谨慎认为此类患者可免除免疫治疗，但仍存在疾病复发风险。此外，无论患者是否达到pCR，接受免疫治疗均能获益。若对已达治愈状态的患者进行免疫治疗，不仅可能造成经济浪费，还可能引发副作用，这是未来临床需要解决的重要问题。

问：CheckMate 816研究中，通过化疗达到pCR的病人，三年内没有复发和转移。但化疗+免疫达到pCR的病人，两年内很多病人出现复发和转移。这是否可以提示，后者应该继续免疫维持治疗是更好地选择？

林根教授：在探讨这个问题时，首先需要关注pCR（病理完全缓解）的诊断准确性。pCR诊断需在手术后进行病理检查，该过程耗时且对病理科的工作负荷要求较高，因此，pCR诊断结果的可靠性值得审视。从理论层面来看，CheckMate 816这类大型三期临床试验表明，pCR患者五年内基本不会复发，仅有极少数病例出现复发，pCR在一定程度上可预示无病状态。

CheckMate 816研究与CheckMate 77T研究存在差异，主要体现在两个方面。其一，入组人群不同，816研究入组患者从ⅠB期至ⅢA期，而77T研究入组患者为Ⅱ期至ⅢA期；其二，术后治疗方案要求不同，816研究术后不强制要求进行免疫治疗，77T研究则要求术后必须进行免疫治疗，即术前新辅助治疗联合术后免疫治疗。对比两项研究数据，816研究因纳入ⅠB期患者，其数据表现更为出色。

就当前研究结果而言，个人认为，即便患者达到pCR，术后是否进行辅助免疫治疗，对治疗效果的影响可能并不显著。但关键在于，各医疗中心pCR诊断的可靠程度如何，是否存在误诊，是否存在部分患者虽被诊断为pCR，实际却未达到无疾病状态的情况，这些都是亟待解决的问题。

问：CheckMate 77T研究中，采用新辅助免疫治疗周期数是4个周期，而CheckMate 816研究中的新辅助免疫是3个周期。那么，新辅助免疫治疗的最佳周期数应该如何确定？

林根教授：目前，术前新辅助治疗的周期数大多设定为三到四个周期，其中三个周期最为常见。这一周期数的确定源于早期研究，曾有研究对比两个周期、三个周期甚至四个周期的治疗效果，虽部分数据显示不同周期数下pCR（病理完全缓解）情况存在差异，但从实际临床角度分析，这种差异可能并不显著。例如，相较于两个周期后手术，三个周期治疗后手术，手术时间推迟约三个星期，而这多出的时间可能影响对pCR的评估，使得周期数与治疗效果间的关联变得复杂。

从普遍认知来看，多数医生认为三到四个周期的治疗效果优于两个周期。临床上期望患者通过新辅助治疗实现pCR，正如乳腺癌治疗中，达到pCR的患者生存预后显著优于未达pCR者。此外，免疫联合化疗的起效速度较快，两到三个周期即可使约1/4的患者肿瘤明显缩小，这表明肿瘤对该治疗方案的反应程度是关键，而非单纯依赖治疗周期数。基于上述情况，目前三个周期的新辅助免疫治疗已成为业内广泛认可的标准治疗周期数。

问：患者应该在术后多久进行ctDNA检测？后续应该保持怎样的检测复查频率？

林根教授：在探讨ctDNA检测相关问题时，首先需要明确，当患者出现病理完全缓解（pCR）与ctDNA清零、微小残留病灶（MRD）清零的情况时，pCR的可靠程度和参考权重显著高于ctDNA清零。临床数据显示，即便ctDNA清零，仍有相当比例的患者出现复发转移，因为ctDNA清零与真正的无病状态仍存在较大差距，而通过病理检查确认组织中无肿瘤细胞，才更接近疾病治愈状态，因此不能仅凭MRD清零就放松警惕。

关于术后ctDNA检测的时间点，理论上术后三天内即可进行检测。人体内游离的肿瘤DNA片段约100多个碱基对（BP），其半衰期仅为数小时。若手术成功切除肿瘤，没有新的肿瘤细胞持续释放ctDNA，血液中的游离肿瘤DNA会迅速清零，甚至在一天内即可完成。因此，术后24小时、48小时或三天进行首次检测，若此时ctDNA仍未清零，很大概率表明体内仍存在肿瘤细胞。这与肿瘤标志物检测不同，后者半衰期较长，可能需要术后十几天甚至一个月才逐渐下降，检测时间也相应延迟。

问：CAMPASS研究的最新数据显示，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼头对头战胜K药。在531例PD-L1阳性（TPS≥1%）的局部晚期（IIIB/C期）或复发/转移性非小细胞肺癌患者中，贝莫苏拜单抗联合安罗替尼中位PFS达到11.0个月，较帕博利珠单抗治疗提升3.9个月。特别是对于TPS≥50%人群，中位PFS更是提升了6.1个月。对于TPS≥50%的患者，是否又多了一个更优的选择方案？

林根教授：在免疫治疗领域，帕博利珠单抗（K药）长期以来是重要的标杆药物，凭借广泛获批的适应症和大量临床研究数据，在治疗方案中占据重要地位。若想突破现有免疫治疗格局，需通过对照研究与K药进行直接比较。而免疫联合抗血管治疗，已在理论与实践层面得到验证。

此次CAMPASS研究具有重要意义。其一，贝莫苏拜单抗与安罗替尼均为国产药物，该研究结果证实，国产药物的临床疗效已达到国际先进水平，有力打破了对进口药物的盲目崇拜。其二，免疫联合化疗、免疫联合抗血管治疗虽在理论上具备合理性，但并非所有组合都能产生理想效果。例如，K药曾与部分抗血管药物联合开展研究，结果为阴性，却未广泛公布。因此，药物联合方案的选择至关重要，安罗替尼在此次研究中发挥了关键作用，使得贝莫苏拜单抗联合安罗替尼方案脱颖而出，成为为数不多在与K药对比中取得阳性结果的治疗组合。

从数据来看，在入组的PD-L1阳性表达患者中（包括TPS1%-49%及TPS≥50%人群），贝莫苏拜单抗联合安罗替尼方案的中位PFS达到11个月，显著优于K药，且该方案未联合化疗，表现十分亮眼。横向对比其他药物，如针对PD-1和VEGF的双特异性抗体依沃西单抗，其单药与K药对比时，PFS数据接近。尽管不同临床研究存在差异，但这也从侧面印证，免疫联合抗血管治疗的确能为患者带来获益，但前提是选对药物组合。

因此，此次研究结果虽令人振奋，但临床医生在选择治疗方案时，切不可盲目进行免疫药物与抗血管药物的联合，需谨慎考量药物搭配，避免出现阴性结果，才能为患者制定更优的治疗策略。

问：抗血管药物联合免疫治疗的安全性如何？

林根教授：在选择抗血管药物联合免疫治疗方案时，需明确其3级及以上不良反应发生率显著高于单药治疗。以安罗替尼为例，其本身就存在一系列副作用，如引发高血压、蛋白尿，还会增加出血风险，特别是对于中央型肺癌患者，使用时需格外谨慎，因为可能出现血管快速破裂导致大出血的严重后果。因此，采用该联合治疗方案，患者需承担一定风险与代价。

不过，临床医生会严格把控治疗适应症，排除不适合该治疗的患者。事实上，许多联合治疗方案在提升疗效的同时，确实伴随着副作用增加，但这是临床治疗中较为常见的现象。从管理角度来看，即便像化疗联合免疫治疗与抗血管治疗这样相对复杂的多药联合方案，只要进行规范管理，多数患者的副作用也能得到有效控制。

问：同样是在新辅助治疗领域，NeoADAURA研究数据显示，与单纯化疗组相比，奥希替尼±化疗组主要病理缓解率（MPR）取得了显著改善。但我们看到，奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组的主要病理缓解率几乎没有差别，在pCR率方面，奥希替尼单药组（9%）甚至还显著高于奥希替尼联合化疗组（4%）。这是否和之前报道的FLAURA2研究（奥希替尼+化疗显著延长患者无进展生存期）存在明显冲突？

林根教授：在新辅助治疗领域，无论是靶向药物单药治疗，还是靶向联合化疗，其病理完全缓解（pCR）率和主要病理缓解率（MPR）通常都处于较低水平。在NeoADAURA研究中，主要是将奥希替尼±化疗组与单纯化疗组进行对比，并未直接比较奥希替尼单药组和联合化疗组，因此组间的pCR率差异（如单药组9%、联合组4%）可能并不具备统计学意义。随着样本量的扩大，这种差异很可能会消失。

此外，在分析研究数据时，不能仅关注结果的绝对值差异。以治疗副作用为例，有时在随机分组过程中，由于样本量的局限性，可能会出现单药治疗副作用发生率高于联合治疗的情况，但这只是偶然的数据呈现，并非真实反映两种治疗方式的副作用差异。随着样本量增加，联合治疗的副作用通常会高于单药治疗。因此，对于研究数据的解读应基于统计学理念，避免过度解读表面的数值差异。

问：OptiTROP-Lung03研究显示，与多西他赛相比，芦康沙妥珠单抗在EGFR突变局部晚期/转移性NSCLC患者中展现出具有统计学显著性和临床意义的ORR（45% vs 16%）、PFS（6.9个月 vs 2.8个月），且安全性可控。但此次研究中的OS数据尚未成熟，未来OS能否达到统计学显著差异？

林根教授：OptiTROP-Lung03研究取得了阳性结果，芦康沙妥珠单抗在客观缓解率（ORR）上显著优于多西他赛，展现出压倒性优势。在研究结果方面，作为主要终点的ORR取得阳性结果，次要研究终点无疾病进展生存期（PFS）和总生存期（OS）同样表现出色。PFS显著延长，OS数据虽尚未成熟，但从目前趋势来看，已呈现阳性结果特征，其95%可信区间接近1，表明芦康沙妥珠单抗与多西他赛在OS方面的差异较小。值得注意的是，研究团队运用统计学矫正交叉模型，对后续治疗因素进行均衡分析后，进一步证实该阳性结果。由于研究最初以ORR为设计核心，样本量可能无法完全满足OS统计标准，但这并不影响其整体阳性结论。

芦康沙妥珠单抗的PFS数据同样亮眼，达到近7个月，远超多西他赛在二线化疗中约2-3个月的PFS表现。从研究结果来看，芦康沙妥珠单抗从同类药物中的“追随者”转变为“引领者”。在未来临床实践中，对于EGFR-TKI耐药的患者，若选择抗体偶联药物（ADC）进行治疗，芦康沙妥珠单抗凭借目前最多的循证医学证据，有望成为首选药物。

问：TROP2表达水平是否影响芦康沙妥珠单抗疗效？OptiTROP-Lung03研究显示无论TROP2高/低表达，ORR均优于多西他赛，这是否意味着该药无需生物标志物筛选？

林根教授：在探讨TROP2表达与芦康沙妥珠单抗的疗效相关性时，需结合ADC类药物的作用机制深入分析。从OptiTROP-Lung03研究数据来看，芦康沙妥珠单抗在 TROP2 高表达与低表达人群中，客观缓解率（ORR）均显著优于多西他赛，这一现象与ADC药物独特的“旁观者效应”相关。

传统ADC药物采用紧密型连接子，化疗弹头无法有效释放至细胞外，仅能杀伤TROP2阳性表达的肿瘤细胞。而现代ADC药物通过优化连接子结构，使化疗弹头在肿瘤细胞内释放后，能以游离形式作用于周围TROP2阴性的肿瘤细胞，形成广泛杀伤效应。这种机制使得即使肿瘤组织中TROP2呈低表达，药物仍可通过旁杀作用发挥疗效，这也是为何该药物在TROP2低表达人群中仍能显著优于化疗的原因。

芦康沙妥珠单抗的临床数据表明，TROP2表达水平与疗效的关联性较弱。从乳腺癌与肺癌的跨瘤种研究数据来看，TROP2低表达或突变型肿瘤对ADC药物的响应甚至优于高表达患者，进一步佐证了以TROP2表达作为生物标志物的局限性。

因此，基于芦康沙妥珠单抗的作用机制与临床数据，该药物在EGFR-TKI耐药的NSCLC治疗中，可能无需严格依赖TROP2表达水平进行患者筛选。但需注意的是，这一结论仍需更多前瞻性研究验证，临床实践中可结合患者整体病情综合决策。

问：小细胞肺癌的特征是，很多药物的短期疗效尤其是客观缓解率较高，但是无法转换成长期疗效。但在此次公布的DeLLphi-304研究中，塔拉妥单抗将二线小细胞肺癌的中位生存期从8.3个月提高到13.6个月，整整提高了5个月，死亡风险降低40%。这是否会改变小细胞肺癌的治疗格局？

林根教授：在我看来，塔拉妥单抗的出现，无疑是小细胞肺癌治疗领域的一项突破性进展。该药物通过独特的作用机制，将识别CD3的T细胞抗体与识别肿瘤抗原的抗体相结合，有效规避了小细胞肺癌因缺乏MHC-I类分子表达而导致免疫细胞难以识别杀伤的难题，实现了T细胞与肿瘤细胞的直接作用，这是对传统治疗概念的革新。

在解读塔拉妥单抗的疗效数据时，需要综合多个维度分析。虽然其无进展生存期（PFS）数据可能不尽人意，但药物缓解持续时间（DOR）表现十分亮眼。小细胞肺癌治疗长期面临的困境是，多数药物虽能取得短期疗效，但难以转化为长期生存获益。而塔拉妥单抗在部分患者中，可实现超过一年的疾病缓解，这在小细胞肺癌治疗药物中极为少见。部分患者用药后PFS较短，是因为该药物存在明显的人群选择性，仅对部分患者疗效显著，无效患者疾病快速进展，从而拉低了整体PFS数值；而有效的患者则凭借较长的DOR，弥补了这一差距。这一现象与特定基因突变靶向治疗类似，例如针对特定突变人群，药物虽PFS短，但DOR长，而无相关突变患者则疗效甚微。

DeLLphi-304研究作为Ⅲ期确证性试验，进一步证实了塔拉妥单抗在二期研究中展现的优异疗效。从研究结果来看，无论是PFS还是其他指标，塔拉妥单抗均优于现有治疗方案，其延长总生存期的阳性结果也得到验证。

基于上述表现，塔拉妥单抗极有可能改变小细胞肺癌的治疗格局。未来，该药物不仅有望与化疗药物联合应用，还可探索与PD-1/PD-L1抑制剂等免疫治疗药物的协同治疗方案。此外，塔拉妥单抗开创了不同于传统PD-1/PD-L1抑制剂的新型免疫治疗模式，其应用范围有望从小细胞肺癌扩展至其他肿瘤类型，为肿瘤免疫治疗开辟新的方向和空间。

问：DLL3靶点ADC药物ZL-1310，在ASCO会议上也公布了二线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅰ期临床试验最新数据，样本量不算很多，但结果相当惊艳，其中更有10例接受过塔拉妥单抗治疗的患者，仍获得了客观缓解。这是否意味着ZL-1310在塔拉妥单抗耐药后仍然有效？

林根教授：关于ZL-1310在塔拉妥单抗耐药后是否有效的机制，目前尚不明确。但谈及这款药物，作为中国人，我深感自豪。其Ⅰ期临床试验数据表现突出，客观缓解率（ORR）相当高。ZL-1310与塔拉妥单抗虽均以DLL3为靶点，但二者作用机制截然不同。塔拉妥单抗并非化疗药物，它通过拉近肿瘤细胞与 T 细胞的距离发挥作用；而ZL-1310作为抗体偶联药物（ADC），捆绑了化疗药物，以独特的方式进行治疗。这种机制上的差异，或能为ZL-1310对塔拉妥单抗治疗后患者仍有效的现象提供解释。

从该研究结果来看，其为未来小细胞肺癌治疗方案的探索带来启示。多种治疗方案组合或将不断涌现，而ZL-1310无疑值得重点关注。此前，国外曾有针对DLL3靶点的药物在临床研究中以失败告终，相比之下，ZL-1310 的初步数据令人期待。不过，目前该药物仅处于Ⅰ期临床试验阶段，尚未开展确证性临床实验。后续仍需进行剂量爬坡研究及对照试验，进一步验证其确切疗效。尽管如此，ZL-1310的出现已展现出巨大潜力，值得学界和临床持续关注。

问：DLL3表达水平是否会影响ZL-1310的疗效？在目前的研究中，未强制要求检测DLL3，未来是否会基于DLL3表达来筛选患者？

林根教授：当前研究未强制要求检测DLL3表达水平，主要基于两方面原因。其一，从ZL-1310这类ADC药物的作用机制来看，即便肿瘤细胞DLL3呈低表达或无表达状态，药物依然可能发挥作用。由于ADC 药物具备“旁观者效应”。其二，小细胞肺癌的生物学特性决定了DLL3检测的必要性较低。在小细胞肺癌患者中，绝大多数肿瘤细胞都存在DLL3表达。基于这一特点，现阶段确实无需通过检测DLL3来筛选适用患者。

问：在肺癌中，虽然胸膜间皮瘤的发病率较低，但症状严重，预后较差。针对此类疾病，北京胸科医院是否有临床试验可以入组？

林根教授：目前，胸膜间皮瘤在中国的发病率呈逐渐上升趋势，这与石棉接触密切相关。针对该疾病，有一项值得推荐的临床试验。此试验由于金明院士主导，涉及全国约五至六家单位参与，不过北京胸科医院暂未加入该试验。

该试验采用的是一种新型小分子药物，其临床前研究已展现出良好疗效。该药物由旅美华人研发，患者若有参与意向，可通过获取相关联系方式，与申办方或其他相关人员进行咨询沟通。

当前，胸膜间皮瘤的治疗手段主要包括化疗、化疗联合免疫治疗以及双免疫治疗，总体而言，治疗方式相对有限，亟需新的突破。未来如有机会，希望能开展一期胸膜间皮瘤的科普，详细介绍该疾病及此类创新药物，助力患者更好地了解治疗选择。

结束语

最后，在直播结束之际，林根教授总结道：希望通过前沿治疗方法与理念的分享，让患者了解癌症治疗的最新高度与未来方向。在临床工作中，医生始终致力于以最新的诊疗标准和治疗方案为患者提供建议。而让患者更多地接触和了解这些信息，有助于医患之间更顺畅地沟通与协作。医学发展日新月异，医生也会不断鞭策自己，持续精进，力求为患者带来更多希望与切实的帮助。

林根 教授

首都医科大学附属北京胸科医院

肿瘤中心主任

博士，主任医师，博士研究生导师

国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问

中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员

中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员

中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员

中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会理事

中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员

中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员

福建省卫生系统突出贡献中青年专家