Nature Medicine丨肠道微生物组：结直肠癌的新型生物标志物与筛查工具

撰文| Qi

结直肠癌（ Colorectal Cancer, CRC ）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。尽管早期诊断可以显著提高生存率，但约 60% 的病例在确诊时已进入晚期，导致治疗效果不佳。因此，开发非侵入性、高灵敏度的早期筛查方法至关重要。近年来，肠道微生物组（ gut microbiome ）在 CRC 的发生、发展中的作用备受关注。研究表明，肠道菌群的组成变化可能与 CRC 的进展密切相关，尤其是某些特定菌种的富集或缺失可能成为潜在的生物标志物。例如，具核梭杆菌（ Fusobacterium nucleatum ）和产肠毒素大肠杆菌（ Escherichia coli ）已被证实与 CRC 的发生有关【1, 2】。然而，此前的研究样本量有限，且缺乏对不同癌症分期和肿瘤位置的系统性分析。

近日，来自意大利特伦托大学的NicolaSegata团队在Nature Medicine杂志上发表了一篇题为Pooled analysis of 3,741 stool metagenomes from 18 cohorts for cross-stage and strain-level reproducible microbial biomarkers of colorectal cancer的文章，通过对来自18个队列共3741份粪便宏基因组数据的整合分析，揭示了肠道微生物组在CRC不同阶段和肿瘤位置的动态变化，并验证了其作为临床筛查工具的潜力。

该 团队整合了 12 个公开数据集（ 2116 份样本）和 6 个新测序队列（ 1625 份样本）， 包括 健康对照（ 1568 例） 、 结直肠腺瘤（ 702 例） 和 CRC 患者（ 1471 例，其中 1,191 例有详细分期信息） ， 这些 样本覆盖了从早期（ 0-II 期）到晚期（ III-IV 期）的 CRC ，并区分了肿瘤位置（右半结肠 和 左半结肠 / 直肠）。通过机器学习（随机森林）分析， 他们发现 微生物组可高精度区分 CRC 与健康人群 ， 口腔菌群是关键预测因子 ， 21 种口腔来源的菌种在 CRC 患者中显著富集，如 Parvimonas micra 和 Fusobacterium nucleatum 。功能分析显示， CRC 相关菌群富集了硫代谢、氨生成等通路，可能促进肿瘤微环境的免疫抑制。

此外， 微生物组的改变在 CRC 进展中呈现连续性 ， 早期 CRC （ 0-II 期） ， Fusobacterium nucleatum 和 Peptostreptococcus stomatis 等菌种开始富集 ， 在 晚期 CRC （ III-IV 期） 中， Hungatella hathewayi 和 Methanobrevibacter smithii 等与转移相关的菌种显著增加。腺瘤患者的微生物组与健康人差异较小，提示微生物变化可能主要发生在腺瘤 - 癌变阶段 。 右半结肠癌和左半结肠癌的微生物组存在显著差异 ， 右半结肠癌富集口腔菌种（如 Veillonella parvula ）和生物膜形成菌（如 Streptococcus parasanguinis ） ， 而 左半结肠癌与未分类的梭菌目（ Clostridia ）相关。通过高分辨率分析， 他们进一步 发现同一菌种的不同菌株在 CRC 中可能发挥不同作用 ， 例如 Eubacterium rectale 的某些亚型与 CRC 显著相关。 不仅如此，这些患者还存在 基因携带差异 ， CRC 相关菌株可能携带更多与氨代谢、 DNA 损伤修复相关的基因。

综上， 这项 工作 通过大规模多队列分析，明确了肠道微生物组作为 CRC 生物标志物的潜力，为开发基于微生物组的早期筛查工具和靶向疗法奠定了重要基础。

https://doi.org/10.1038/s41591-025-03693-9

制版人：十一

参考文献

1. Wilson, M. R. et al. The human gut bacterial genotoxin colibactin alkylates DNA.Science363, eaar7785 (2019).

2. Brennan, C. A. & Garrett, W. S. Fusobacterium nucleatum -symbiont, opportunist and oncobacterium .Nat. Rev.Microbiol.17, 156 – 166 (2019).

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