警惕！犬猫化疗药物外渗引发重度损伤

作者：OncoVetDu

摘要

背景

化疗药物外渗是一种潜在的严重并发症。兽医文献中关于外渗事件、治疗及预后的研究信息较少。

目的

评估犬猫化疗药物外渗事件、治疗措施、不良事件（AEs）及总体预后。

动物

纳入20只犬和3只猫。

方法

回顾性、多中心、描述性研究，纳入疑似化疗药物外渗的犬猫。收集信息包括：动物基本资料、外渗详情及治疗措施、根据VCOG-CTCAE v2标准分级的不良事件（AEs）及预后。

结果

最常见的外渗药物是多柔比星，其次是卡铂。卡铂外渗（n=5）导致III–IV级不良事件，均需手术清创。多柔比星外渗（n=9）导致0–V级不良事件，其中2例最终建议截肢，1例选择安乐死替代截肢。长春碱类药物外渗（n=5）和拉巴呋沙定外渗（n=1）导致II–III级不良事件，均在门诊处理。米托蒽醌（n=2）和达卡巴嗪（n=1）外渗未出现与外渗损伤相关的临床症状。78%（18/23）的外渗发生在首次四次化疗中的某次，30%（7/23）发生在首次化疗时。

结论与临床意义

大多数病例（20/23）出现轻度、中度或无不良事件。研究结果支持将卡铂视为发泡剂。

缩写

AE：不良事件

DMSO：二甲基亚砜

EE：外渗事件

ET：外渗治疗

VCOG-CTCAE v2：兽医肿瘤协作组不良事件通用术语标准第二版

一、引言

外渗定义为药物不慎从血管漏入周围组织，组织损伤程度取决于药物分类（刺激剂、发泡剂或非刺激剂）[1, 2]。

刺激剂可能引起炎症反应但通常不造成组织损伤，而发泡剂可导致组织损伤和坏死。

刺激剂化疗药物包括达卡巴嗪和卡铂。

发泡剂化疗药物包括多柔比星、长春碱类、拉巴呋沙定和放线菌素-D[3, 4]。

米托蒽醌通常归类为刺激剂，但部分报道根据浓度和体积将其列为发泡剂[1, 5-7]。

外渗继发组织损伤的严重程度可能与药物的DNA结合特性相关，因DNA结合会增加药物从组织中清除的难度[1, 2]。DNA结合化疗药物包括多柔比星和米托蒽醌[1, 2]，长春碱类属于非DNA结合药物[1, 2]。人类研究中，外渗损伤的已知风险因素包括但不限于：血管细小、同一血管近期穿刺、使用大规格导管或蝶形导管、年龄（幼龄或老年）[3, 5-7]。此外，药物相关风险因素包括药物浓度、外渗体积和外渗部位[5-7]。在人类中，刺激剂损伤的常见临床症状包括肿胀、疼痛、不适和红斑，而发泡剂损伤可能出现溃疡和坏死。

兽医文献中关于化疗药物外渗损伤的治疗和预后信息匮乏，相关研究多为单病例报告或小病例系列[8-12]。Miller等的研究描述了7只犬疑似卡铂外渗的情况，其中6只在血管周围发生全层坏死，3只出现局部肿胀和水肿，7只犬中6只的伤口在观察到外渗损伤后平均25.5天完全愈合。Venable等发表的病例系列描述了4只已知或疑似多柔比星外渗的犬使用中和剂右雷佐生的预后，3只犬在输注多柔比星时出现并发症，根据人类医学建议在2小时内使用右雷佐生，第4只犬在输注后48小时出现疑似外渗损伤临床症状时才使用右雷佐生，该病例是唯一发生广泛性肢体坏死需截肢的犬。

二、材料与方法

通过直接联系及美国兽医内科学院肿瘤学列表服务从参与机构收集病历。参与者通过电子表格或提供病历复印件供第一作者和通讯作者审查。纳入标准：化疗期间疑似发生外渗的犬猫病例。

回顾性审查病历，收集动物基本资料、肿瘤类型、外渗事件、外渗损伤治疗及预后信息（表1）。根据兽医肿瘤协作组不良事件通用术语标准（VCOG-CTCAE v2）对犬猫试验性治疗后的外渗损伤严重程度进行回顾性分级。表2描述了化疗外渗损伤的分级评分及相关临床变化。VCOG-CTCAE v2未定义0级不良事件，本研究中0级用于描述已知外渗但未出现外渗损伤临床症状的病例。

「表1. 从病历中回顾性收集的信息」

「表2. 兽医肿瘤协作组犬猫试验性治疗后不良事件通用术语标准（VCOG-CTCAE v2）」

三、结果

3.1 病例和肿瘤基本信息

23例符合纳入标准，包括20只犬和3只猫。病例和肿瘤基本信息总结见表3。

犬品种包括拉布拉多寻回犬（n=3）、混种犬（n=3）、金毛寻回犬（n=2）、杰克罗素㹴（n=2）、罗威纳犬（n=2），以及各1例的西施犬、大白熊犬、斯塔福郡斗牛㹴、荷兰毛狮犬、维兹拉犬、伯恩山犬、德国牧羊犬和灵缇犬。

猫品种包括各1例的 布偶猫、东奇尼猫和家养短毛猫。

「表3. 病例和肿瘤基本信息总结」

3.2 外渗事件

各病例的外渗事件（EE）数据总结见表S1。7/23（30%）的外渗发生在首次化疗时，涉及药物包括：卡铂（n=2）、多柔比星（n=2）、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞滨各1例。11/23（48%）的外渗发生在第2、3或4次化疗，涉及药物包括：多柔比星（n=4）、卡铂（n=3）、米托蒽醌、拉巴呋沙定、长春碱、长春新碱各1例。5/23（22%）的外渗发生在第5次或后续化疗，涉及药物包括：多柔比星（n=3）、达卡巴嗪、长春新碱各1例。

所有病例外渗前的化疗次数范围为0–14次。最常见的外渗药物是多柔比星（n=9），其次是卡铂（n=5）、长春新碱（n=3）、米托蒽醌（n=2），达卡巴嗪、拉巴呋沙定、长春碱、长春瑞滨各1例。最常见的外渗部位是左前肢（n=11），其次是右后肢（n=5）、右前肢（n=4）、左后肢（n=2），1例腹腔内输注时发生腹侧腹部外渗。大多数病例（21/23）使用静脉导管，其余1例（卡铂）使用蝶形导管，1例（米托蒽醌）通过腹腔内化疗的静脉导管注入腹腔。22例中10例报告了导管规格，其中8例为22号导管（多柔比星n=4，卡铂n=2，米托蒽醌n=2），2例为25号导管（多柔比星和长春新碱各1例）。化疗给药方式包括手动缓慢推注（n=15）、手动快推注射（n=4）或输液泵辅助输注（n=2），后两者分别为多柔比星和达卡巴嗪各1例。2例未报告给药技术。13/23（57%）的病例在给药前稀释化疗药物，包括8/9的多柔比星、2/2的米托蒽醌，以及拉巴呋沙定、长春瑞滨、达卡巴嗪各1例。

未稀释的药物包括：卡铂（5/5）、长春新碱（3/3）、多柔比星1例（表S1病例9）、长春碱1例（1/1）。19例在化疗前完全清醒，未使用任何注射或口服镇静剂，1例（病例9）在多柔比星给药前使用右美托咪定注射镇静，3例（病例12、15、18）未报告是否使用镇静剂。9例估计了外渗药物体积，14例未报告。2例估计大部分多柔比星外渗：1例（病例11）发展为IV级不良事件，另1例（病例7）为V级不良事件，尽管均使用中和剂右雷佐生治疗。1例卡铂外渗（病例1）估计75%药物外渗，发展为III级不良事件。另外2例（病例9和12）估计25%多柔比星外渗，均用右雷佐生治疗，分别发展为II级和III级不良事件。1例长春新碱外渗（病例22）估计25%药物外渗，导致III级不良事件，未使用中和剂。2例多柔比星（病例6和10，均在右雷佐生治疗后为II级不良事件）和1例米托蒽醌（病例16，0级不良事件）估计外渗药物＜5%。18例外渗发生在专科医院（5例在学术机构，13例在专科私立诊所），5例发生在初级保健机构。初级保健机构的外渗包括3例多柔比星（III–V级各1例）和2例长春新碱（均III级）。专科医院的外渗中，除1例（病例8）由兽医技术人员和初级保健兽医共同给药外，其余均由2名兽医技术人员或1名兽医技术人员与专科兽医给药。初级保健机构5例外渗的给药人员技能水平未报告。

3.3 外渗治疗（ETs）

各病例的外渗治疗及不良事件分级总结见表S2。治疗措施包括：尝试回抽外渗药物、使用温/冷敷、中和剂（如二甲基亚砜（DMSO）、右雷佐生、透明质酸酶）、支持性口服/注射/局部用药、绷带、手术干预、住院或门诊治疗。8例尝试回抽外渗药物（多柔比星n=4，米托蒽醌n=2，拉巴呋沙定n=1，长春新碱n=1），不良事件分级0–III级；未回抽的同药物外渗病例也出现相似分级的不良事件。多柔比星（n=9）、米托蒽醌（n=2）、达卡巴嗪（n=1）外渗均使用冷敷，2例卡铂外渗使用冷敷，1例卡铂和1例拉巴呋沙定外渗交替使用温冷敷，1例长春新碱和1例长春瑞滨外渗使用温敷，2例卡铂、2例长春新碱、1例长春碱外渗未使用冷敷。除1例外，多柔比星外渗均使用右雷佐生（8/9），6例在首2小时内静脉注射中位剂量287 mg/m²（范围217–373 mg/m²），随后在24和48小时重复给药（表S2病例6、7、9、11、13、14）；病例8在1小时内注射300 mg/m²，36小时后重复；病例10仅在1小时内注射300 mg/m²一次。使用右雷佐生的病例不良事件分级0–V级，未使用的病例12为III级。DMSO用于2例多柔比星（病例9、11）、1例达卡巴嗪（病例15）和1例米托蒽醌（病例16）外渗，使用频率不一。

透明质酸酶用于1例长春新碱（病例22）和1例长春瑞滨（病例23）外渗，均为300单位稀释于3–6 mL 0.9%无菌氯化钠，在外渗部位周围皮下注射。

口服支持药物包括抗生素（头孢氨苄、头孢维星、马波沙星、恩诺沙星、阿莫西林/克拉维酸、氯霉素）、抗组胺药（苯海拉明）、非甾体抗炎药（卡洛芬、美洛昔康）、泼尼松龙、止痛药（加巴喷丁、丁丙诺啡）。注射支持药物包括抗生素（恩诺沙星、阿莫西林/克拉维酸）、苯海拉明、地塞米松、止痛药（芬太尼、美沙酮、氢吗啡酮）。局部支持治疗包括氢化可的松乳膏、抗生素（新霉素-多粘菌素B-杆菌肽、磺胺嘧啶银）、伤口敷料（藻酸钙、麦卢卡蜂蜜）、抗真菌-抗生素-类固醇乳膏（制霉菌素、硫酸新霉素、硫链丝菌素、曲安奈德[Animax]）。支持治疗因病例和临床医生而异，差异较大。

8例使用绷带（卡铂n=4，多柔比星n=3，拉巴呋沙定n=1），多数为湿-干绷带。病例11在多柔比星外渗后截肢前使用真空辅助闭合装置。所有卡铂外渗（n=5）和2例多柔比星外渗（病例7、11）需手术清创。5例卡铂外渗中的3例（病例1–3）和2例多柔比星外渗（病例7、11）需住院治疗，2例多柔比星病例因伤口管理住院，1例（病例9）因方便多次注射右雷佐生住院。病例7在建议截肢时选择安乐死，是本研究唯一V级不良事件。

3.4 不良事件

卡铂外渗导致III级（4/5）和IV级（1/5）不良事件，均需手术清创，3/5需住院。多柔比星外渗导致0级（2/9）、II级（4/9）、III–V级各1例，3例需住院（2例因伤口管理，1例因右雷佐生给药便利）。长春碱类（长春碱、长春新碱、长春瑞滨）外渗导致II级（3/5）和III级（2/5）不良事件，均门诊处理。米托蒽醌和达卡巴嗪外渗均为0级（n=2和n=1），拉巴呋沙定外渗为III级，门诊处理。

19例出现短期不良事件，包括红斑、瘀伤、水肿、溃疡、焦痂形成、坏死、疼痛、患肢跛行、局部伤口瘙痒、蜂窝织炎、脓性分泌物和/或感染（图S1–S3a）。4例（2例多柔比星：病例8、13；2例米托蒽醌：病例16、17）无短期不良事件。6例（2例卡铂：病例1、4；3例多柔比星：病例6、9、12；1例长春新碱：病例22）出现长期不良事件，包括脱毛、瘢痕形成。病例9在外渗后约64天出现溃疡伤口，尽管外渗损伤在28天时已愈合，该伤口通过二期愈合约1个月才愈合（图S3a–d）。多数病例未报告短期和长期不良事件的持续时间。2例多柔比星外渗（病例7、11）因损伤范围建议截肢，病例11接受截肢，病例7选择安乐死。

3.5 预后

2例（病例4、5）因卡铂外渗停用化疗，1例（病例7）因多柔比星外渗后主人选择安乐死而非截肢停用化疗，5例（3例长春碱类：病例21、22、23；1例米托蒽醌：病例16；1例拉巴呋沙定：病例18）外渗后因未知原因停用化疗，15例外渗后继续化疗。14例报告死亡，12例因肿瘤进展，2例与肿瘤或外渗无关。5例失访，3例存活，1例（病例7）因外渗安乐死。

四、讨论

监控呼吸困难的症状及呼吸困难的程度。

室内植物，

本研究是犬猫化疗外渗损伤的描述性研究。多柔比星是最常见的外渗药物，可能因已知该药物外渗损伤严重程度而存在报告偏倚。卡铂是第二常见外渗药物，推测其他导致较轻或无症状的药物外渗可能被低估。

多柔比星外渗导致0级（2/9）、II级（4/9）、III–V级各1例不良事件，除1例外均稀释（病例9，II级）。最严重不良事件（病例11，IV级；病例7，V级）估计100%药物外渗，而外渗25%或更少的病例仅出现轻-中度不良事件（II–III级），提示外渗药物体积可能对多柔比星外渗损伤严重程度起重要作用，兽医领域此前未将其作为风险因素评估，需更大样本研究进一步探索。除1例外，多柔比星外渗均使用右雷佐生（8/9），不良事件分级0–V级，未使用者（病例12）为III级。由于本研究中右雷佐生的剂量、时机和频率差异，无法对其总体获益及剂量/时机/频率对犬猫多柔比星外渗的影响得出明确结论。右雷佐生是FDA批准的人类蒽环类药物外渗治疗药物[14, 15]，目前兽医领域仅有1个病例系列和少数病例报告[9-11]。Venable等的研究中，3/4只犬在多柔比星外渗1–3小时内使用右雷佐生，第4只犬48小时后使用，该病例需截肢。本研究中需截肢的严重病例（病例7、11）均在2小时内使用右雷佐生，提示给药时机可能非主要因素，需进一步研究犬猫多柔比星外渗的最佳右雷佐生剂量、时机和频率。多数多柔比星外渗病例（6/9）门诊处理，3例住院（2例因损伤严重，1例因给药便利）。

本研究发现卡铂是第二常见外渗药物，5例均导致III或IV级不良事件，需手术清创。1例估计75%卡铂外渗（病例1，III级），另4例（3例III级，1例IV级）外渗体积未知。由于样本量小，卡铂外渗体积的影响未知。历史上卡铂被视为刺激剂而非发泡剂[6, 16]，腹腔内卡铂治疗肿瘤积液无组织损伤，另一项研究对17只犬在截肢部位或肩胛间区通过留置皮下导管注射卡铂作为骨肉瘤辅助治疗，发现手术感染率高于清洁手术，但不确定局部输注是否为感染率升高的原因。实验室小鼠皮内注射浓度≥10 mg/mL的卡铂可致溃疡，Miller等的研究中7只犬卡铂外渗，6只发生全层坏死需清创。本研究进一步证明卡铂可能具有发泡剂特性，目前未知哪些因素导致卡铂外渗不良事件，推测可能与稀释液（如5%葡萄糖）相关，但本研究中卡铂外渗均未稀释。基于本研究及既往研究，建议在使用卡铂时提高对外渗损伤风险的警惕[8, 18]。

本研究中长春碱类外渗导致轻-中度（II–III级）不良事件。人类医学中推荐透明质酸酶治疗长春碱类外渗[21, 22]，Spugnini等对6只犬使用透明质酸酶治疗长春新碱±氮芥或多柔比星外渗，每周重复注射至症状缓解，所有犬6周内恢复。本研究5例长春碱类外渗中，2例（病例22、23）仅单次使用透明质酸酶，不良事件分级（II–III级）与未使用者相似，因样本量小且仅单次使用，无法得出明确结论。

本研究中米托蒽醌（n=2）和达卡巴嗪（n=1）外渗无不良事件，1例米托蒽醌外渗为腹腔内给药时漏至皮下，虽不完全符合外渗定义，但因部分报告按浓度和体积将米托蒽醌列为发泡剂而纳入[1, 5-7]。拉巴呋沙定外渗（n=1）为III级，门诊处理。需更大研究探索这些药物外渗的不良事件严重程度。

人类医学中，DNA结合药物外渗推荐冷敷，非DNA结合药物推荐温敷[1, 21]。本研究因样本量小和使用差异，回抽、冷敷/温敷、中和剂的获益未知。支持治疗和绷带使用因病例和医生而异，无法得出明确结论。

多数病例（20/23）外渗相关不良事件为轻-中度或无，3例（多柔比星n=2，卡铂n=1）为严重（IV–V级），后两者多柔比星外渗需截肢，1例选择安乐死。

78%的外渗发生在首四次化疗（18/23），30%发生在首次化疗（7/23），19例清醒且未镇静，提示需重视动物配合度，尤其治疗初期，可考虑使用化学镇静降低因动物不配合导致的外渗风险，但非绝对有效（本研究1例镇静后仍外渗）。

多数外渗（18/23）发生在专科医院，因兽医化疗多在专科机构进行，且通过专科列表招募病例存在选择偏倚。

人类医学中外渗风险因素包括血管细小、年龄、大规格导管或蝶形导管[3, 5-7]，本研究6例体重＜7.5 kg，不良事件多为轻级（0–II级），报告的导管规格多为22号（8/23）和25号（2/23），仅1例使用蝶形导管，多数（21/23）用静脉导管，因样本量小，难以确定这些因素的影响。输液泵辅助给药用于1例多柔比星和1例达卡巴嗪外渗，兽医中不建议对已知外渗风险药物使用输液泵，因动物移动可能导致导管移位，而泵仍继续推注。

左前肢是最常见外渗部位（11/23, 48%），可能因前肢常用作给药部位，或保定姿势导致导管放置失误，因样本量小，难以结论。

多数外渗病例无严重不良事件，可继续化疗，仅5例有长期不良事件（瘢痕或脱毛），2例因外渗停用化疗，1例因安乐死停用。

五、局限性

本研究主要局限性为回顾性设计，包括不良事件分级的主观性。报告偏倚可能存在（严重损伤或症状更易被报告），外渗可能未及时识别，轻级不良事件（0–I级）可能被低估。选择偏倚因通过专科列表招募病例，若纳入全科医生和内科医生病例，可能获取更多数据。样本量小和治疗差异导致结论受限。

六、结论

化疗外渗是潜在严重并发症，本研究显示多柔比星和卡铂外渗导致最严重不良事件，2例大量多柔比星外渗引发严重并发症，但因报告体积的病例少，无法明确外渗体积对不良事件严重程度的影响。研究支持将卡铂视为发泡剂而非刺激剂。给药人员需知晓外渗风险，努力降低风险。多数外渗发生在首四次治疗，且多数病例清醒未镇静，建议考虑化学镇静降低风险，尤其高风险药物，但需结合临床因素。

披露

作者声明未超说明书使用抗菌药物。

伦理声明

作者声明无需机构动物护理和使用委员会或其他批准，所有客户同意对动物的治疗，无需人类伦理批准。

利益冲突

作者声明无利益冲突。

参考文献

见原文

补充图1：卡铂外渗III级，外渗后14天

临床症状包括局部肿胀和红斑、严重溃疡及组织坏死。见补充表格中的病例4。图片由Kate Vickery提供。

补充图2：拉巴呋沙定外渗III级，外渗后14天

临床症状包括红斑进展为导管周围浅表溃疡。见补充表格中的病例18。图片由Kai-Biu Shiu提供。

补充图3a：多柔比星外渗II级，外渗后48小时

临床症状包括红斑和局部肿胀。见补充表格中的病例9。图片由Carol DeRegis提供。

补充图3b：多柔比星外渗II级，外渗后28天

初始不良事件（红斑和局部肿胀）已消退，可见瘢痕形成。见补充表格中的病例9。图片由Carol DeRegis提供。

补充图3c：多柔比星外渗II级，外渗后64天

28天时的瘢痕破溃形成溃疡伤口，通过二期愈合。见补充表格中的病例9。图片由Carol DeRegis提供。

补充图3d：多柔比星外渗II级，外渗后92天

溃疡伤口通过二期愈合接近痊愈，残留针尖样溃疡。见补充表格中的病例9。图片由Carol DeRegis提供。

注：本站信息仅供兽医专业人士参考，可为动物疾病诊断与治疗提供思路，但不构成直接医疗指导。本站转载或引用文章如涉及版权问题，请速与我们联系，对此造成的不便深表歉意！

点击图片了解课程详情

实操课程介绍

点击图片了解课程详情

【药理】血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

正性肌力药物在动物中的应用

【药理】动物用利尿剂

犬猫心血管解剖学介绍之立体了解心脏结构临床必备

本文只是冰山一角！想了解更多专业分析？我们已整理在【宠物医师网】

“今天怎么没看到宠物医师网的科普？”

只需3秒完成星标设置，

就能第一时间收到专业知识和在线提醒啦！

【设置指南】
1️⃣点击"宠物医师网"公众号
2️⃣点击右上角【···】
3️⃣选择【设为星标】点亮小星星

编 辑|张秋雁

审 核|郭羽丽