IL-7/IL-7R的生物学及其靶向治疗的研究进展

引言

IL-7是一种由IL7基因编码的25kDa大小的可溶性分泌蛋白，其受体（IL-7R）是一种异二聚体复合物，由IL-7Rα和γ链组成，γ链与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体共享。IL-7及其受体IL-7R对T细胞和小鼠B细胞的发育、幼稚T细胞的分化和存活以及记忆T细胞的生成和维持至关重要。

随着ILC家族其它成员的发现，人们认识到IL-7对其许多成员的发育和维持，以及由此产生的淋巴结构和这些细胞介导的屏障防御机制也至关重要。此外，IL-7和IL-7R也参与了由淋巴功能失调介导的不同疾病状态的发病机制。本文综述了IL-7和IL-7R的生理学和病理学，以及利用靶向IL-7/IL-7R信号以获得治疗益处的机会和前景。

一、IL-7配体和受体的表达

就特定细胞来源而言，早期实验强烈表明IL-7来自非造血细胞，包括上皮细胞和内皮细胞都是来源。LNs中的胸腺上皮细胞（TEC）和成纤维细胞网状细胞（FRC）是重要的来源。IL-7也由皮肤中的角质形成细胞组成性表达，而在肠上皮中的表达可由IFN-γ信号诱导。也有报道称，IL-7在大脑中表达，由神经元祖细胞产生。

同样，IL-7Rα在整个淋巴系统中也广泛表达，包括B细胞祖细胞、ILC、以及整个T细胞发育和成熟过程。也有新的报告表明，IL-7R在胎儿源性巨噬细胞的发育过程中表达。除了造血系统，淋巴管内皮细胞也表达IL-7Rα，在第三淋巴结构形成期间驱动淋巴管扩张。

二、IL-7在淋巴系统发育中的重要作用

IL-7信号被认为是淋巴细胞谱系特异性的重要因素，将细胞导向B而不是T淋巴细胞。虽然小鼠的成熟B细胞不表达IL-7R，但从共同淋巴前体（CLP）中发育到祖B细胞，以及随后在BM中发育到B细胞，绝对需要IL-7，而在人类中，IL-7的作用相对没有那么重要。

淋巴祖细胞离开骨髓并迁移到胸腺，产生许多淋巴谱系，其发育依赖于或受IL-7信号的影响。与传统NK细胞相比，胸腺NK细胞更依赖于IL-7。前T祖细胞缺乏CD4和CD8表面抗原的表达，称为双阴性（DN）。在小鼠中，根据CD44和CD25的表达，DN细胞被细分为四个群体（DN1-DN4）。从DN2发育到γδT细胞完全依赖于IL-7，IL-7信号似乎通过调节细胞生长基因（如CD98）促进这些DN阶段的增殖和分化。相反，CD4和CD8双阳性（DP）胸腺细胞的则不需要IL-7信号，这些细胞缺乏功能性IL-7R表达。关于先天淋巴细胞，IL-7对ILC2和ILC3的发育至关重要，IL-7缺陷小鼠完全缺乏这些亚群。

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三、IL-7对免疫稳态的调控

不同于 B 细胞， IL-7R 在幼稚和记忆 T 细胞中继续表达， IL-7 信号对所有 T 细胞群的长期维持至关重要，其通过调节凋亡的内在途径促进细胞存活。

激活后，T细胞迅速失去IL-7Rα的表达。外周T细胞中IL-7R表达的维持依赖于Foxo1的活性。而Foxo的活性受到Akt介导的磷酸化的负调节，该磷酸化通过PI3K被上游TCR或IL-2信号激活。这有效地将效应细胞从IL-7依赖的稳态调控中脱离，转而依赖TCR和IL-2信号进行生存和增殖。

此外，在T细胞免疫应答后，大多数效应细胞将发生凋亡，而一些存活下来的成为长期记忆细胞，IL-7信号在这种记忆群体的形成中起着关键作用。在缺乏抗原的情况下，TCR依赖的IL-7Rα表达抑制被逆转，使效应T细胞可以重新表达IL-7Rα。至少在某些情况下，重新表达IL-7Rα的细胞是长期记忆细胞的前体，这表明IL-7可能指引效应器细胞发育为记忆细胞。

此外，越来越多的证据表明，ILC的存活依赖于IL-7，这也解释免疫稳态依赖于IL-7的一些特征。

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四、疾病中的IL-7和IL-7R

IL-7/IL-7R介导的信号促进淋巴发育和体内免疫平衡，其在支持正常免疫方面的作用显而易见。然而，异常的IL-7和IL-7R水平也与免疫病理学相关。IL-7被认为支持自身免疫疾病（ 如I型糖尿病和多发性硬化症 ）以及慢性炎症疾病（ 如类风湿关节炎、强直性脊柱炎和炎症性肠病 ）中的异常免疫活性。

几项涉及多发性硬化症（MS）和原发性干燥综合征（pSS）患者的研究表明，IL-7和IL-7R分别在脑脊液和唇唾液腺中过表达，这些表达水平与疾病的严重程度相关。对自身免疫性疾病的易感性增加与IL-7R基因座的若干单核苷酸多态性有关。据报道，IL7R基因的单倍型可导致可溶性IL-7R水平的上调。然而，IL-7/IL-7R轴的调节如何导致自身免疫性疾病易感性增加的机制在很大程度上仍不清楚。一般认为，IL-7信号的激活促进T细胞的扩增，并增加自身抗原的增殖，从而导致自身免疫的易感性。

在肿瘤方面，IL-7Rα的过表达与儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的复发有关。IL-7Rα基因座已被证明在一小部分BCP-ALL患者中携带功能增益突变，大多数突变与TSLPR上调和配体非依赖性的信号激活同时上调有关。此外，广泛的研究证实了IL-7信号轴参与T-ALL的进展，显示IL-7刺激T-ALL细胞并过表达IL-7Rα。研究发现，T-ALL患者中存在IL-7Rα功能增益突变，该突变导致组成性IL-7非依赖性受体激活，导致IL-7反应增加。考虑到10%的T-ALL患者携带IL-7Rα相关突变，IL-7Rα及其信号通路已成为合理的治疗靶点。除了强有力的证据表明IL-7具有抗肿瘤作用外，一些研究表明，IL-7可能会促进肿瘤进展，例如非小细胞肺癌。显然，需要进一步的研究来更好地阐明IL-7在肿瘤进展中的作用。

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五、IL-7/IL-7R通路的临床开发

抗IL-7R单克隆抗体可以阻断IL-7信号从而弱化效应T细胞，而保留Treg，应用在自身免疫性疾病中。辉瑞的PF-06342674（RN168）在1型糖尿病和多发性硬化患者中进行了I期临床试验，但最终因管线调整而终止开发。另一种GSK的抗IL-7Rα单克隆抗体GSK2618960在多发性硬化症的试验中因未公开的原因提前终止，原发性干燥综合征的IIa期研究正在进行中。OSE的抗IL-7Rα单克隆抗体（OSE-127）正在健康志愿者中进行I期临床试验，旨在对炎症性肠病和干燥综合征患者进行II期评估。

在癌症治疗方面，动物实验表明，IL-7可以诱导T细胞扩增并且毒性很小，这表明IL-7可能对人类有治疗作用。一项针对淋巴细胞减少型乳腺癌患者的研究表明，化疗前给予IL-7治疗可增加CD4+T细胞；一项针对儿童肉瘤患者的试验将肿瘤疫苗与IL-7结合，证实IL-7可诱导T细胞增加，降低Treg细胞频率，但没有表现出明显的抗癌益处。另一项将IL-7与前列腺癌疫苗Provenge（CITN-03）联合的试验显示，前列腺特异性抗原（PSA）反应性T细胞加倍，这可能预示着患者在研究中获益。

此外，NeoImmune的IL-7-Fc融合蛋白在健康受试者中表现出良好的耐受性并显示T细胞增加。其与temozolomide联合治疗胶质母细胞瘤，以及联合atezolizumab治疗皮肤癌、黑色素瘤、默克尔细胞癌和皮肤鳞状细胞癌的临床试验正处于1b/2a阶段。IL-7-Fc与pembrolizumab联合治疗三阴性乳腺癌的临床也在进行中。最后，IL-7-Fc将与嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）联合用于急性淋巴细胞白血病的试验。

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结语

IL-7 是一种属于趋化因子家族的细胞因子， IL-7/IL-7R 信号通路在 T 细胞和 B 细胞的分化、发育和成熟中起着关键作用，是适应性免疫和保持免疫稳态的关键。 除了在淋巴细胞发育中的作用外，最新的研究表明 IL-7/IL-7R 也与自身免疫疾病的免疫病理学相关，此外， IL-7 也具有抗肿瘤的潜能。 目前，靶向 IL-7/IL-7R 通路的多种药物已经在自身免疫疾病和癌症患者中进入临床阶段，希望它们能够给我们带来更多振奋人心的结果，使更多患者获益。

参考资料：

1.Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease，Nature Immunology，2019，20， 1584–1593

2. The Role of Chemokine IL-7 in Tumor and Its Potential Antitumor Immunity. J Interferon Cytokine Res.2022 Jun;42(6):243-250.

3. Modulation of Signaling Mediated by TSLP and IL-7 in Inflammation, Autoimmune Diseases, and Cancer. Front Immunol.2020 Jul 21;11:1557

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