上海
调节性 T 细胞(Tregs)可被募集并在TME中持续存在，是有效抗肿瘤免疫的强大屏障。因此，系统阐述TME中的Tregs生物学特性、在肿瘤中的作用机制及治疗靶向策略就尤为重要。2020年10月，匹兹堡大学医学院的Rebekah E. Dadey团队编撰了《肿瘤微环境中的调节性T细胞》一文，刊登在了《肿瘤微环境》这本著作里，这本书属于《实验医学与生物学进展》系列，赶紧码住，果断收藏！
Tregs是CD4+ T 细胞的一个免疫抑制亚群，具有强大的抑制活性，其功能是限制免疫激活并维持体内平衡，但Tregs有双重作用，也通过抑制抗肿瘤反应发挥有害作用。这些细胞的特征是表达标志性转录因子FOXP3和高亲和力白细胞介素-2(IL-2)受体链CD25。在多种人类和小鼠肿瘤中都发现了大量Tregs。在人类肿瘤中，Treg与CD8+ T 细胞的比例增加与许多癌症类型的预后较差相关，在小鼠中，系统性清除Tregs会导致肿瘤完全清除，但这些小鼠最终会死于致命的自身免疫。因此，特异性靶向TME而非外周的Tregs可能被证明对癌症治疗有效。
一、Tregs的基本特征
作为CD4+ T 细胞的免疫抑制亚群，以转录因子FOXP3和高亲和力IL-2受体链CD25为标志，可通过天然(胸腺来源，tTregs)和诱导(外周来源，pTregs)途径产生，具有抑制免疫激活、维持机体稳态的功能，但也会抑制抗肿瘤免疫反应。
二、在肿瘤微环境中的动态过程
Tregs通过CCR4/CCL22、CCR5/CCL5、CXCR3/CXCL9-11等趋化因子轴被招募至TME。但其来源存在争议，可能由外周CD4+ FOXP3-细胞诱导或胸腺来源。另外，通过代谢重编程(如适应低氧、低糖环境转向氧化磷酸化)、维持FOXP3表达(依赖CNS2去甲基化、IL-2/STAT5信号等)及NRP1-SEMA4a轴等机制在TME中存活。
三、抑制功能的分子机制
1.分泌抑制性细胞因子：如IL-10抑制巨噬细胞和T细胞功能，IL-35抑制效应T细胞增殖并诱导调节性细胞。
2.细胞溶解作用：通过释放穿孔素和颗粒酶诱导CD8+ T 细胞和NK细胞凋亡。
3.靶向树突状细胞(DCs)与抑制性受体：表达CTLA4、LAG3、PD-1、TIM3等分子，抑制DC激活或直接抑制 T 细胞功能。
4.代谢干扰：通过CD39/CD73将ATP转化为腺苷，抑制T细胞活化。
四、思考
现在针对Tregs的表面分子(如CD25、CCR4、CTLA4、NRP1)、细胞因子通路(TGFβ)及代谢相关分子(CD39/CD73)等开发了多种疗法，部分已进入临床实验阶段，如抗CTLA4抗体Ipilimumab、抗CCR4抗体Mogamulizumab等，但仍面临特异性和毒性等挑战。未来还需进一步探索TME中Tregs的特异性靶点、优化联合治疗策略、明确Tregs与其他免疫细胞的互作机制，以提升抗肿瘤免疫治疗效果。总的说来，这篇文章在代谢调控机制、新型分子靶点发现及精准治疗策略设计等方面独具创新，为Tregs 靶向治疗提供了从机制到临床的完整思路，尤其在NRP1、TIGIT 等新兴靶点及代谢通路干预方面具有前瞻性！
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