疫苗前沿 | 载体和抗原：糖结合疫苗的新进展

蛋白质纳米笼

蛋白质纳米笼作为新兴的纳米级载体平台，以幽门螺杆菌铁蛋白为代表，其 24 聚体结构形成直径 12nm 的中空球体，具有良好的生物相容性与抗原装载能力。创新的 SpyCatcher-SpyTag 偶联系统 —— 基于化脓性链球菌表面蛋白的共价识别模块 —— 实现了纳米笼与抗原的定点偶联。Curley 团队利用该技术构建的三价纳米笼疫苗，同时装载 SARS-CoV-2 RBD 的三种突变株（B.1.617.2、D614G、B.1.351），在仓鼠模型中诱导出广谱中和抗体，展现出应对病毒变异的独特优势。此外，马脾脏载铁蛋白纳米笼与流感病毒血凝素的硫醇 - 马来酰亚胺偶联物，在动物实验中显示出优于传统亚单位疫苗的免疫保护效果。

表5. 蛋白质纳米笼结合策略。

肽类疫苗以其合成便捷性与高纯度优势，在多表位疫苗设计中崭露头角。通用 T 细胞表位 PADRE（13 氨基酸非天然泛 DR 表位）与化脓性链球菌 M 蛋白 B 细胞表位的组合肽疫苗，通过点击化学偶联聚亮氨酸增溶片段，在小鼠体内诱导出特异性体液免疫应答。钩虫 APR-1 抗原的 B 细胞表位 p3 与 T 辅助表位 P25 的串联肽，经聚亮氨酸修饰后，可无需佐剂直接诱导保护性免疫反应。值得关注的是，IC28 肽（源自细菌鞭毛蛋白）与 SARS-CoV-2 RBD 的半合成偶联物，利用硫醇 - 马来酰亚胺化学法实现共价结合，其诱发的 RBD 特异性 IgG 水平达到传统佐剂疫苗的 80%，为快速应对突发传染病提供了技术储备。

表6.肽结合策略。

抗耐药菌抗原的开发进展与临床挑战

针对 AMR 相关的 ESKAPE 病原体，糖结合疫苗的抗原开发聚焦于荚膜多糖、O 抗原及表面蛋白的多价组合。金黄色葡萄球菌 5 型（CP5）与 8 型（CP8）荚膜多糖与融合蛋白（Hla-MntC-ACOL0723）的碳二亚胺偶联物，在兔模型中诱导出型特异性中和抗体，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染提供保护。肺炎克雷伯菌 K1 与 K2 血清型 CPS 经 PGCT 技术与 rEPA 偶联后，在小鼠肺炎模型中展现出交叉保护效应。值得注意的是，肠炎沙门氏菌鞭毛蛋白与核心 - O 多糖（COPS）的偶联物，通过脱羧酰胺化反应实现共价结合，其诱导的抗体不仅识别 O 抗原，还能交叉反应于鞭毛蛋白，为沙门氏菌感染提供双重保护。

然而，临床转化面临多重挑战：首先，多糖抗原的多分散性导致结合物结构异质性，需建立更精准的质量控制标准；其次，新型载体的免疫原性评价缺乏统一的动物模型与临床终点指标；此外，多价疫苗中的抗原竞争问题尚未完全解决，需通过表位预测与载体设计优化抗原配比。监管层面，新型载体（如 OMV、纳米笼）的 GMP 生产工艺仍需标准化，其长期安全性数据亦需更多临床研究支持。

未来展望与技术趋势

糖结合疫苗的发展正朝着精准化、多价化与智能化方向迈进。基于结构疫苗学的理性设计，如冷冻电镜解析载体 - 抗原复合物的空间构象，将指导更高效的偶联策略开发。人工智能在表位预测与载体优化中的应用，有望加速新型疫苗的研发周期。此外，黏膜递送系统与糖结合疫苗的联用，可能为呼吸道与消化道感染提供更全面的免疫保护。值得期待的是，CRISPR-Cas9 基因编辑技术在细菌多糖合成路径改造中的应用，将进一步提升 PGCT 技术的普适性，为罕见血清型病原体疫苗的开发提供可能。

从公共卫生视角看，糖结合疫苗在应对全球 AMR 危机中扮演关键角色，其与抗生素替代疗法的联合应用或将成为感染防控的新范式。然而，技术创新需与可及性平衡，如何降低新型疫苗的生产成本、优化冷链运输条件，仍是惠及发展中国家的重要课题。未来的研究应聚焦于基础免疫学机制与转化医学的交叉融合，推动糖结合疫苗技术在更多感染性疾病预防领域的拓展。

原文来源：R.M.F.van der Put, B.Metz, R.J.Pieters, Carriers and Antigens: New Developments in Glycoconjugate Vaccines.

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撰写| 生物制品圈

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice