我国胶质瘤研究迈出关键一步！安徽医科大学团队首次定位精准免疫治疗靶点

【导读】表皮生长因子受体变异体 III（EGFRvIII）赋予多形性胶质母细胞瘤（GBM）生长优势，并且与 GBM 患者显著缩短的生存期相关。

6月17日，安徽医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“EGFRvIII-positive glioblastoma contributes to immune escape and malignant progression via the c-Fos-MDK-LRP1 axis”，本研究中，研究人员发现 EGFRvIII 是 EGFR 突变中最常见的形式，在胶质瘤患者中的发生率为 22.13%，在胶质母细胞瘤（GBM）患者中的发生率为 33.3%。从机制上讲，研究人员首次发现 EGFRvIII 阳性的 GBM 通过 ERK-c-Fos 信号通路分泌高水平的 MDK。在颅内胶质瘤模型中，阻断 MDK 信号通路能够抑制巨噬细胞向 M2 表型极化以及肿瘤的恶性进展。总之，本研究首次发现 EGFRvIII 阳性的 GBM 可通过 c-Fos-MDK-LRP1 信号通路驱动巨噬细胞向 M2 表型极化并分泌免疫抑制细胞因子 CXCL1，为特定 GBM 亚型或基因型的精准免疫治疗提供了新的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07771-1

背景知识

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神经胶质瘤是中枢神经系统（CNS）最常见的原发性肿瘤，其中多形性胶质母细胞瘤（GBM）恶性程度最高，占原发性中枢神经系统恶性肿瘤的 47.1%。GBM 是一种高度致命且预后不良的肿瘤，标准治疗方案包括手术切除、同步放化疗、辅助化疗和/或肿瘤治疗电场（TTF）。尽管诊断和治疗理念不断进步，手术精度不断提高，靶向胶质瘤的药物也不断涌现，但 GBM 患者的中位总生存期仅约为 14 - 16 个月。近年来，免疫疗法在非小细胞肺癌、黑色素瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗方面取得了显著进展，靶向胶质瘤的免疫疗法研究也大量涌现。

胶质母细胞瘤（GBM）因其高度抑制性的免疫微环境而闻名，这是免疫治疗面临的关键障碍。一方面，许多分子通路和细胞功能参与调节肿瘤免疫，GBM 细胞会产生有效的免疫抑制分子。GBM 还能表达显著抑制免疫反应的免疫检查点配体。此外，肿瘤微环境（TME）中的调节性 T 细胞（Tregs）、M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）已被报道与 GBM 患者的总体生存率低有关。另一方面，肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用在肿瘤发展中起着关键作用，支持血管生成、滋养肿瘤干细胞，并促进免疫抑制性 TME。

靶向胶质母细胞瘤（GBM）中 MDK 信号通路的靶向调控能够影响肿瘤生长及免疫微环境

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为了进一步探究靶向调控胶质母细胞瘤中 MDK 信号通路对颅内肿瘤生长及预后的影响，研究人员建立了小鼠胶质瘤颅内模型。结果表明，与对照组相比，MDK 过表达组的胶质母细胞瘤体积更大，而 MDK 过表达联合 iMDK 联合应用组的肿瘤生长缓慢，这也得到了 HE 染色结果的支持。此外，研究人员还统计了小鼠的存活状况。与对照组相比，MDK 过表达组小鼠的存活期更短，而 MDK 过表达联合 iMDK 联合应用则显著延长了小鼠的存活期。

为了探究靶向调控胶质母细胞瘤（GBM）中 MDK 信号通路对肿瘤内免疫微环境的影响，研究人员还采用免疫组化染色技术检测了 MDK、CXCL1、Ki67、CD3、CD4、CD8、CD68、iNOS、CD206、PD1、PD-L1 和 Foxp3 分子的表达特征。研究人员还采用免疫荧光染色检测了 MDK、CD206 和 CXCL1 分子的表达及分布特征。这些结果表明，靶向 MDK 信号通路能够抑制巨噬细胞向免疫抑制型 M2 亚型极化以及免疫抑制性细胞因子 CXCL1 的分泌，逆转免疫抑制微环境的形成，从而减缓胶质母细胞瘤的恶性进展。

靶向胶质母细胞瘤（GBM）中的 MDK 信号通路能够影响颅内肿瘤生长及免疫微环境

结论

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综上，本研究首次发现，EGFRvIII 阳性的胶质母细胞瘤（GBM）可通过激活 c-Fos-MDK-LRP1 信号通路促使巨噬细胞向 M2 极化，并分泌免疫抑制性细胞因子 CXCL1，为特定亚型或基因型的 GBM 精准免疫治疗提供了新的靶点。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07771-1

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