浙江
我们细胞中发现的一种蛋白质已成为抵抗生物衰老的秘密武器，它像胶水一样修复受损的 DNA 并防止神经系统退化，包括运动神经元、阿尔茨海默氏症和帕金森氏症中看到的退化。
麦考瑞大学的研究人员瞄准了一种名为二硫键异构酶（PDI）的蛋白质，这种蛋白质最常见于细胞的胶状液体（细胞质）中，它有助于引导其他蛋白质正确形成。然而，研究小组发现，PDI 可以穿过细胞质，进入细胞的控制中心——细胞核，修复脱氧核糖核酸（DNA）链的断裂。
随着年龄的增长，我们身体修复和维持 DNA 链的能力可能会导致过早衰老和神经退化，并增加患上严重疾病的风险。
“就像皮肤上的伤口需要愈合一样，我们细胞中的DNA也需要不断修复，”该大学运动神经元疾病研究中心的神经生物学家西娜·沙德法尔博士说道。“每天，单个细胞的DNA都会遭受数千次细微的损伤——既来自我们自身的身体内部，也来自污染或紫外线等环境压力。通常情况下，身体会迅速做出反应。但随着年龄的增长，这些修复机制会逐渐减弱，导致损伤不断累积。”
Sina Shadfar 博士及其团队正在研究与 MND 中发现的机制重叠的衰老机制
DNA损伤最大的危险信号之一出现在大脑中。成熟的神经元（神经细胞）高度特化，与其他细胞不同，它们不具备中心粒——细胞分裂和复制所必需的机制。正因如此，我们的身体无法简单地修复DNA损伤，也无法获得新的未受损神经元来替代它们。这也是科学家们对神经干细胞疗法治疗脑损伤和认知功能特别感兴趣的原因之一。
另一方面，科学家发现PDI能够进入细胞核并修复损伤，从而从根本上延长这些非常重要的微系统的寿命和功能。
“脑细胞尤其脆弱，”沙德法尔说。“与皮肤细胞或血细胞不同，它们不会分裂或更新——因此任何在它们体内积累的损伤都会残留下来。如果损伤得不到修复，最终会导致这些关键细胞死亡。”
“直到现在，我们还不知道为什么PDI有时会出现在细胞核中，”他补充道。“我们首次证明它就像胶水或催化剂一样，帮助修复分裂细胞和非分裂细胞中断裂的DNA。”
为了证明PDI的作用，科学家们从DNA损伤的人类癌细胞和小鼠脑细胞中去除了这种蛋白质。这些细胞无法自行修复基因损伤，但一旦添加PDI，这种功能就恢复了。在一项活体斑马鱼研究中，研究人员提高了PDI活性，这反过来又保护了斑马鱼免受正常的年龄相关DNA损伤。
目前，该团队正在研究利用PDI对细胞进行各种基因治疗的方法，包括mRNA治疗，以便更好地引导PDI修复DNA。该大学团队可能专注于运动神经元疾病（MND），但它可以应用于所有因DNA损伤导致神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）的疾病。
“这项研究有可能改变我们治疗神经退行性疾病的方式，”沙德法尔说。“我们希望尽早干预——在造成太大损害之前。我们的最终目标是预防或阻止这些毁灭性疾病的进展。”
他补充道：“过去30年里，运动神经元病死亡人数增加了250%。预计到2041年，包括阿尔茨海默病在内的痴呆症病例将增加一倍以上。”
PDI此前被认为是癌症治疗中的一大威胁，因为高水平的PDI被发现可以保护肿瘤细胞免受攻击。因此，虽然抗衰老疗法可以针对特定细胞，例如针对神经元的抗衰老疗法，但科学家们或许也能关闭肿瘤中PDI的屏蔽能力，使癌症更容易受到化疗等治疗的攻击。
“PDI就像一个双重间谍，”沙德法尔说。“在健康细胞中，它修复DNA并帮助预防疾病。但在癌症中，它被劫持了——最终保护的是肿瘤而不是身体。这就是为什么全面了解它如此重要。”
该研究发表在《衰老细胞》杂志上。
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