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导读
近日，德国康斯坦茨大学Tanja Gaich 课题组在国际顶级化学期刊《Angewandte Chemie International Edition》上发表重要研究成果，首次实现复杂天然产物1-hydroxytaxuspine C的克级合成。这一突破为非经典紫杉烷类药物的大规模研究和应用奠定了坚实基础。
紫杉烷类天然产物（Taxanes）自发现以来因其独特的生物活性而被广泛关注，代表性的抗肿瘤药物紫杉醇（Paclitaxel, 商品名Taxol®）是全球最成功的天然产物衍生药物之一。然而，传统的紫杉烷类天然产物主要集中于所谓的“经典结构”——即6/8/6三环骨架，而在结构多样性极高的非经典紫杉烷（如环紫杉烷cyclotaxanes）中，绝大多数成员由于天然来源稀缺、结构高度复杂，始终难以获得足量进行药理机制研究和药物开发。
特别是(3,11)-环紫杉烷类作为非经典紫杉烷中分布最广、已知天然产物数量最多的子类，其潜在的P-gp抑制作用（即多药耐药性逆转）引发了科学界的浓厚兴趣。1-hydroxytaxuspine C正是该类天然产物中的代表性分子，早在1999年即被从日本红豆杉（Taxus cuspidata）中首次分离，但限于天然产率极低（<0.01%），始终未能实现结构修饰、构效关系研究及后续药物开发。
本研究以廉价、可持续来源的天然中间体——10 deacetylbaccatin III (（10-DAB）为起点，设计了一条17步的高效半合成路线，最终实现1-hydroxytaxuspine C的克级制备（>1克产品在单批次反应中获得），在合成复杂度、结构完整性与放大能力上取得兼顾。该研究也首次实现了C1位羟基修饰的3,11-cyclotaxane分子的人工合成，这在此前尚属空白。在构建关键的C3-C11跨环键（transannular bond）过程中，研究团队创造性地采用紫外光引发的光化学环化反应，将前体烯酮结构在254 nm波长光照下发生立体选择性环化，直接构建出高度张力的3,11-cyclotaxane骨架。这一环化反应不仅高度区域选择性，而且在成功地制备了超过1克产物，充分展示了工艺的可扩展性与绿色化学特性。
此外，该路线避免使用过多的保护基策略，通过高选择性的功能团转化，实现C4(20)位烯丙基的引入、C2/C5/C9/C10多位酯基的精细调控，展现出极强的合成路线设计能力和合成技巧。
作为研究对象，1-hydroxytaxuspine C具有独特的生物活性特征——可显著提高长春新碱在多药耐药肿瘤细胞中的积累，而自身却几乎无细胞毒性，这为开发低毒高效的MDR逆转剂提供了理想模型。该研究首次建立其可靠合成通道，将有助于开展系统的构效关系（SAR）研究，进一步探索其结构修饰潜力及机制靶点，为抗肿瘤、P-gp抑制等方向的新药开发开辟路径。
目前，团队已正式加盟上海中医药大学并成立中药合成生物学研究中心，致力于开展“中药活性成分发现—化学合成—药理验证”全链条研究。团队旨在融合中医药科研优势与天然产物合成、药物化学等前沿方向，推动中药现代化研究。目前，团队正在招收博士研究生及研究助理，欢迎有志于相关领域的同仁加入，感兴趣者请与我们联系。详情查看：
联系方式：
Fabian Schneider ：fschneider@scripps.edu
潘璐：lu.pan@uni-konstanz.de
文献详情：
Gram-scale Access to (3,11)-Cyclotaxanes – Synthesis of 1-Hydroxytaxuspine C
Philipp Schoch, Yulia Krivolapova, Fabian Schneider, Lu Pan, Tanja Gaich
Angew. Chem. Int. Ed2025
https://doi.org/10.1002/anie.202506245
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