女子50年前接受尸体源生长激素治疗，确诊朊病毒病

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朊病毒病是由致病性错误折叠的朊蛋白（PrPSc）诱导周围正常的蛋白质发生错误折叠，从而引发病理性的错误折叠级联反应，导致广泛的神经元细胞死亡。

克雅病（CJD）是一种朊病毒病，被认为具有传染性，因为特定情况下医源性PrPSc暴露可以触发该疾病。

医源性克雅病（iCJD）进展迅速，具有局灶性症状，如共济失调和肌肉抽搐。

而iCJD被广泛关注的原因之一是在20世纪60年代至80年代期间，美国国家垂体激素项目（NHPP）通过尸体源性人生长激素（chGH）治疗了约7700名生长发育障碍患者。

所谓的chGH就是从人类尸体中分离出的生长激素。在1958年以前，科学家成功从人类尸体中分离出足量的生长激素，用于治疗生长激素缺乏症的患者。

近日，美国疾控中心（CDC）月刊 Emerging Infectious Diseases 发表的一篇研究：Cadaveric Human Growth Hormone–Associated Creutzfeldt-Jakob Disease with Long Latency Period, United States，报告了一例患者接受尸体源性人生长激素治疗后，经历了48.3年潜伏期，经病理学检查确诊为医源性克雅病（iCJD）。

一名58岁的女性因步态不稳和震颤持续2周而接受评估。她的病史包括抑郁症、颈椎融合术和特发性全垂体功能减退症。她从1971年底开始接受尸体源性人生长激素（chGH）治疗，当时她7岁。

初次神经系统检查显示头部和躯干频繁的侧向运动，以及手部不规则的幅度和频率的运动，且没有静止点，这些运动在注意力转移后会消失。除此之外，包括步态评估在内的检查结果均无异常。

初次检查时进行的脑部和颈椎对比磁共振成像（MRI）未发现异常。自身免疫性运动障碍检查组和HIV筛查结果为阴性，铜、维生素E和维生素B12水平均在参考范围内。患者被转诊至运动障碍诊所，并建议开始物理治疗并继续心理治疗。

在接下来的4周内，患者出现了尿失禁、震颤加重、言语减少和步态障碍。她因呼吸急促、惊跳反射增强和肢体僵硬再次入院。她的呼吸状态和意识水平迅速下降，需要进行气管插管。在几天内，无论是刺激诱发的还是自发的肌阵挛都出现了，她一直处于昏迷状态。

在凯斯西储大学的国家朊蛋白疾病病理监测中心（NPDPSC）进行的朊蛋白检测显示，总τ蛋白水平为9104皮克/毫升（参考值<1149皮克/毫升），14-3-3蛋白水平为30868单位/毫升（参考值<1999单位/毫升）；实时震荡诱导转化试验对朊蛋白呈阳性。根据患者预先确定的意愿，患者被姑息性拔管并死亡。

在NPDPSC进行的尸检通过脑组织的Western blot和免疫组化分析证实了克雅病。PRNP基因分析未发现致病性突变，支持在既往接受chGH治疗的情况下诊断为iCJD。患者在PRNP基因的第129位密码子处存在甲硫氨酸/缬氨酸（M/V）多态性，这种多态性与获得性人类朊蛋白病的较长潜伏期有关。

与chGH相关的iCJD病例在美国于1985年首次被发现。这些报告的iCJD病例导致NHPP立即停止生产和使用chGH。不久之后，chGH被重组（生物合成）人生长激素所取代。然而，由于一些以前接受过chGH治疗的人潜伏期可能较长，因此与chGH相关的iCJD暴发仍在继续。

这位患者是美国NHPP chGH受者中发现的第36例iCJD病例，截至2024年1月，她是全球报告的第254例与chGH相关的iCJD病例。

值得注意的是，36例美国iCJD病例中都是在1977年前接受chGH治疗，这可能是因为NHPP在1977年开发了一种新的实验室方法从垂体腺中柱纯化以分离和收集腺体中的多种激素以提取chGH。该方法目前已大大减少了朊蛋白污染。

该研究为患者进行了所有4种潜伏期估算计算。从chGH的第一剂到症状出现的时间为51.3年，chGH治疗的中点到症状出现的时间为46.7年，chGH的最后一剂到症状出现的时间为42.1年，1978年前chGH治疗的中点到症状出现的时间为48.3年。

在美国由chGH导致的持续性iCJD爆发中，最短的估算潜伏期为10年，而在国际上报告的前226例病例中，最短潜伏期为5年，这表明美国NHPP分发的chGH中朊蛋白污染水平较低。此外，使用美国NHPP存档的全部76批chGH样本在非人灵长类动物中进行的实验性传播研究表明，朊蛋白污染是罕见的、随机的且处于低水平。

尽管美国的iCJD暴发已大幅减缓，但出现新病例的可能性仍然存在，特别是在PRNP基因第129位密码子处为杂合子M/V的人群中。临床医生应认识到chGH相关CJD病例持续存在的可能性，并将iCJD纳入任何有新发神经系统症状和既往chGH暴露史患者的鉴别诊断中。

参考文献：

Ribeiro AS, Wolf AB, Leschek EW, Schonberger LB, Abrams JY, Maddox RA, et al. Cadaveric human growth hormone–associated Creutzfeldt-Jakob disease with long latency period, United States. Emerg Infect Dis. 2025 Jun